Uvod
Trombofilija predstavlja široki spektar prirođenih i stečenih poremećaja zgrušavanja krvi koji su povezani s arterijskim i venskim trombozama. Stanje hiperkoagulabilnosti, koje postoji u trudnoći, združeno s trombofilijom, može dovesti do znatno povišenog rizika za nastanak plućne embolije koja u razvijenom svijetu predstavlja najčešći uzok maternalnog mortaliteta. Tromboza igra glavnu ulogu u mnogim komplikacijama trudnoće. Osim, na svu sreću rijetke, ali često i letalne plućne embolije, venski tromboembolizam (VTE) predstavlja najočitiji i najuobičajeniji odraz poremećenog zgrušavanja. Ukupno gledavši, hereditarne odnosno nasljedne trombofilije postoje u najmanje 15% stanovništva zapadnih zemalja, a one su odgovorne za oko 50% slučajeva VTE u trudnoći.
Uzroci trombofilije mogu se podijeliti u prirođene i stečene. Glavne forme prirođenih trombofilija koje su do sada prepoznate su: deficijencija, odnosno nedostatak endogenih antikoagulantnih proteina, antitrombina, proteina C (PC), proteina S (PS), abnormalnosti prokoagulantnih faktora, posebno faktora V Leiden (FVL) te varijanta gena za protrombin 20210 A (G 20210A), kao i homozigotnost mutacije gena za enzim metilentetrahidrofolat reduktazu C677T (MTHFR), koja u slučaju smanjenog unosa vitamina B u hrani dovodi do hiperhomocisteinemije, što pak dovodi do povišenog vaskularnog rizika.
Glavne forme stečene trombofilije predstavljaju antifosfolipidna protutijela, što uključuje lupus antikoagulans i antikardiolipinska antitijela. Prema kliničkoj pojavi razlikujemo primarni i sekundarni antifosfolipidni sindrom. Primarni se pojavljuje kao zasebni entitet, dok je sekudarni oblik poremećaja čest pratilac sistemskog lupusa eritematodesa (SLE) i drugih reumatskih bolesti.
Postoji i trombofilija koju možemo označiti kao kombinaciju naslijeđenih i stečenih faktora. U ovu grupu poremećaja spadaju poremećaj faktora VIII - VIII c, hiperhomocisteinemija, te rezistencija na aktivirani protein C.
DALJNJA LITERATURA:
Svakim danom sve je više činjenica koje pokazuju da su stečena i prirođena trombofilija važan dio patofiziološkog procesa čije su posljedice rani i kasni spontani pobačaji, intrauterini zastoj rasta, abrupcija posteljice te preeklampsija. Sva ova stanja su povezana s trombotičkim oštećenjima u krvnim žilama posteljice. Nerijetko trombofilija postane klinički manifestna prvi puta tek u trudnoći.
Klinička zbivanja u žena s trombofilijom su uobičajeno multikauzalna i predstavljaju interakciju trombofilije s drugim protrombotičnim rizičnim faktorima. Već ranije rečeno, (uredna) trudnoća je sama po sebi hiperkoagulabilno stanje tijekom kojeg se događaju fiziološke promjene u sistemu zgrušavanja te u fibrinolitičkom sistemu, koje mogu reagirati s prirođenim i stečenim uzrocima trombofilije. Ta interakcija dovodi do komplikacija trudnoće.
Trudnoća i hiperkoagulabilnost
Početni stadij kaskade zgrušavanja je formiranje kompleksa tkivnog faktora zgrušavnja (TF) s faktorom VII. Ovaj kompleks aktivira faktor X i na taj način započinje tzv. »vanjski« ili ekstrinzički put zgrušavanja.
Faktor X također može biti aktiviran preko tzv. »unutrašnjeg« ili intrinzičkog puta kada faktor IX tvori kompleks s aktiviranim faktorom VII.
Oba puta zgrušavanja mogu biti zaustavljena. Vanjski put zgrušavanja inhibira TF inhibitor koji se veže na kompleks TF/VIIa. Aktivirani proteini C i S inaktiviraju faktor VIII u intrinzičkom putu.
U trudnoći dolazi do povišenja koncentracije fibrinogena te faktora zgrušavanja II, VII, VIII, X i XII. Dolazi također i do povećanog stvaranja trombina. Koncentracije faktora V i IX su nepromijenjene. Koncentracije endogenih antikoagulansa, međutim, ne slijede trend povišenja koncentracija prokoagulansa. Inhibitor TF-a raste minimalno, anititrombin III (AT III) i PC ostaju isti s porastom rezistencije na aktivirani PC i smanjenje PS-a. Dodatno, fibrinoliza je smanjena zbog povišene koncentracije i aktivnosti plazminogen aktivator inhibitora 1 i 2. Uz hiperkoagulabilnost, koja je posljedica povišenja prokoagulantnih faktora te smanjenja antikoagulantnih proteina, trudnoća je također povezana s venskom stazom (zbog pritiska trudne maternice) te oštećenjem krvnih žila (npr. oštećenje tkiva kod carskog reza). Trudnoća dakle povisuje sve rizike Virchovljeve »trijade« (hiperkoagulabilnost, staza i vaskularno oštećenje). Trudnoća može biti »kap koja prelije čašu« kod žene kod koje zbog prirođenih faktora postoji sklonost trombozi.
Venski tromboembolizam je važan uzrok morbiditeta, ali i mortaliteta tijekom trudnoće. Incidencija VTE je 0,7–1,0/1000 trudnoća. Pojavnost trombofilije povećava ovu učestalost barem peterostruko, čak i više ukoliko postoji više nego jedan uzrok trombofilije. Svi prirođeni uzroci trombofilije, osim MTHFR, značajno su povezani s VTE. Najjača povezanost i najveći relativni rizik za VTE je prisutan kod homozigota za faktor V. Leiden i iznosi 34–40.
Kod ostalih prirođenih uzroka trombofilije, PT G20210A i deficijencije AT III, rizik za VTE je manji. Kod žena s kombiniranim FVL te PT G20210A mutacijama rizik je znatno veći nego uz bilo koji pojedinačni defekt. Mada žene s prirođenim uzrokom trombofilije imaju visok (i statistički značajan) relativni rizik za razvoj VTE za vrijeme trudnoće, ukupno uzevši on još uvijek ostaje niski do umjereni.
Mora se također kazati da na rizik za VTE ima utjecaj i prethodna povijest bolesti, odnosno pojava VTE s ili bez prepoznate trombofilije. Ukoliko je postojala i idiopatska tromboza bez postojanja trombofilije, rizik za recidiv VTE je 2,4 %. Ukoliko postoji neki od urođenih defekata u sistemu zgrušavanja, tada rizik raste još više.
Čini se da je rizk za VTE najveći kod žena koje su imale već ranije VTE i imaju neki od urođenih defekata u sistemu koagulacije. Vjerojatnost je manja kod žena kojeimaju neki od urođenih defekata, a nisu ranije imale VTE, dok je najmanja kod žena koje nisu ranije imale VTE i nemaju ni jedan od defekata u sistemu zgrušavanja.
Trombofilije i opstetričke komplikacije
Povezanost između vaskularne tromboze i opstetričkih komplikacija prvo je prepoznata u žena s antifosfolipidnim sindromom (APS).
APS je autoimuni poremećaj karakteriziran postojanjem antifosfolipidnih protutijela (aPL) i jednim ili više kliničkih znakova, odnosno poremećaja, koji uključuju: neuspjele trudnoće, tromboze ili autoimunu trombocitopeniju. Histološki nalazi kod neuspjelih trudnoća – infarkti posteljice, nekroze ili vaskularne tromboze povezane s antifosfolipidnim antitijelima, doveli su do hipoteze kako tromboza u uteroplacentnoj cirkulaciji može dovesti do infarkta posteljice i posljedično do gubitka ploda, odnosno trudnoće. Kasnijim otkrićem prirođenih uzroka trombofilije i njihove povezanosti s tromboembolizmom je kod istraživača još jedanput nametnuto isto pitanje, da li i ta stanja mogu biti povezana s opsteričkim komplikacijama
koja se mogu pripisati placentarnoj insuficijenciji.
Ova stanja uključuju preeklampsiju, intrauterini zastoj rasta (IUGR), spontane pobačaje – rane ili kasne, uključujući i fetalnu smrt u trudnoći te moguću abrupciju posteljice. Ta stanja čine značajan dio perinatalnog morbiditeta imortaliteta. Nakon što se isključe kongenitalne anomalije i idiopatski prijevremeni porod, teške preeklampsije <36 tjedana trudnoće, spontani pobačaji >20 tjedana, IUGR i abrupcije posteljice čine 75% slučajeva fetalnog morbiditeta i/ili mortaliteta s prevalencijom od 8%. Npr. na očekivanih 4 milijuna poroda u USA godišnje, to čini brojku od oko 320 000 zahvaćenih trudnoća.
Womens Issues and Blood Clotting
Stoga se čini posve atraktivnim otkriti etiologiju ovih poremećaja, posebice ukoliko je ona izlječiva.Jedna od prvih studija koja je ukazala na povezanost između trombofilije i obstetričkih komplikacija je bila ona Kupferminka i suradnika iz 1999. godine. Oni su pronašli prevalenciju od 65% mutacija povezanih s trombofilijom u malenoj skupini žena u kojih su postojali nepovoljni shodi trudnoća, a koji su uključivali fetalnu smrt, IUGR, preeklampsiju i abrupciju posteljice u usporedbi s 18% u kontrolnoj skupini. Relativni rizik nepovoljnog ishoda trudnoće u skupini žena s trombofilijom je bio 8,2 (95% pouzdanost 4,4–15,3).
Mada većina povezanosti između pojedinih uzroka trombofilije i opstetričkih komplikacija nije bila statistički signifikantna kada se stratificira po pojedinim, individualnim uzrocima trombofilije te prema pojedinom poremećaju u trudnoći, studija je izazvala pažnju i dalja istraživanja.
Brojne druge kohortne studije i studije kontroliranih slučajeva (case-control studies) su pokazale povezanost između trombofilije te spontanih pobačaja, preeklampsije, IUGR-a i drugih povezanih uz abnormalnu placentaciju. Međutim, rezultati među studijama znatno variraju te ostaje nejasan precizni rizik koji uzrokuje trombofilija različite etiologije na opstetričke komplikacije.
Nekonzistentnost između rezultata može biti zbog različitih populacija uključenih u studije, jer etnicitet, različita mjerenja perinatalnog ishoda te različita etiologija trombofilije mogu utjecati na ishod studije. Prethodna opstetrička povijest bolesnice može imati dramatičan utjecaj na sljedeće trudoće. Npr. žene s prethodnom preeklapmsijom i prethodnim IUGR-om su u povećanom riziku da se takva stanja ponove i u budućim trudnoćama.
Sljedeći izvor zabune je relativo visoka prevalencija trombofilije u zdravih, asimptomatskih osoba. To se posebice vidi u pojedinih etničkih populacija (npr. faktor V. Leiden u sjevernoj Europi). Dvije velike prospektivne, kohortne studije nisu pokazale povezanost između trombofilije i nepovoljnog ishoda trudnoće. Ta opservacija naglašava nekoliko sljedećih činjenica. Prvo, mnoge žene s trombofilijom imaju normalan ishod trudnoće. Drugo, prethodne opstetričke komplikacije vjerojatno imaju veću prediktivnu vrijednost za sljedeću trudnoću nego trombofilija sama i, konačno, žene s trombofilijom i prethodnim lošim opsteričkim ishodom su drugačije (u smislu opstetričkog rizika) od žena sa samom trombofilijom (normalne prethodne trudnoće ili bez prethodne trudnoće). Usprkos tim problemima i nejasnoćama, brojne su studije dokazale povezanost trombofilije s opstetričkim problemima povezanim s placentarnom insuficijencijom.
Preeklampsija i trombofilija
Prva studija o povezanosti teške eklampsije u trudnoćama <34 tjedna i APS-a obavljena je 1989. godine.
Ova studija je uključivala pacijentice s teškom preeklampsijom te one sa sistemskim lupusom i prethodnim tromboembolizmom. Na osnovi ove studije proizašla je preporuka da žene s teškom preeklampsijom i trudnoćom <34 tjedna trebaju probir na postojanje aPL-a (antifosfolipidnih antitijela); terapija bi trebala biti dana u aktualnoj i sljedećim trudnoćama svima koje su pozitivne na testovima za probir.
Posljednji izvještaj zaključuje kako rutinsko testiranje na aPL u žena s ranim početkom preeklampsije u odsutnosti sistemskog lupusa i/ili povijesti VTE nije potrebna. Povezanost teške preeklampsije i urođenih uzroka trombofilije prvi put je objavljena 1995. godine. Od tadsu brojne studije različitih vrsta izvjestile o povezanosti između teške preeklampsije i trombofilične mutacije.
Faktor V. Leiden mutacija je nađena u 4,5%–26% pacijentica s teškom preeklampsijom, HELLP sindromom i eklampsijom. P 20201G mutacija postoji u 0–9,1% slučajeva, a protein S deficijencija u 5%–25% slučajeva. Ukupno uzevši, rezultati svih studija ostaju nejasni. Metaanaliza pokazuje da je faktor V. Leiden jedini poremećaj povezan s teškom preeklampsijom.
Studije, nadalje, pokazuju da u grupi žena s teškom preeklampsijom ipak ima više žena sa stečenom ili nasljednom trombofilijom, nego u kontrolnoj grupi. Postoje nadalje i podaci, za sada ograničeni, po kojima postoji povezanost između fetalne trombofilije i preeklampsije. Većina izvještaja pokazuje povezanost s faktorom V. Leiden mutacijom.
Abrupcija posteljice i trombofilija
Cirkulacija u posteljici je komparabilna s venskom crikulacijom s niskim tlakom i niskim brzinama protoka i stoga je osjetljiva na trombotičke komplikacije na dodirnoj površini između majke i fetusa, odnosno posteljice s posljedičnim prijevremenim odvajanjem posteljice.
Mali je broj studija koje govore o povezanosti abrupcije posteljice i trombofilije. Razlog zašto je to tako može biti da se ne može izbjeći utjecaj na ta zbivanja uzrokovana drugim vanjskim uzrocima, kao npr. kroničnom hipertenzijom, ili pušenjem te je stoga sam utjecaj trombofilije nejasan. Kupfermink i suradnici su našli kako 25% pacijentica s abrupcijom ima faktor V. Leiden, 20% mutaciju protrombina te 15% MTHFR9 deficijenciju. Kod nekih drugih studija ta povezanost nije nađena.
DALJNJA LITERATURA:
IUGR i trombofilija
Postoje ograničene i kontradiktorne informacije o povezanosti IUGR–a i trombofilije. Prevalencija trombofilije u žena s IUGR-om varira 2,8%–35% za FVL te 2,8–15,4% za mutaciju protrombina. No, opet postoji i suprotno mišljenje, gdje nije nađena nikakva povezanost između IUGR-a i trombofilije, osim u žena s MTHFR varijantom koje nisu uzimale dovoljne količine B vitamina u trudnoći.
Rana i kasna fetalna smrt te trombofilija
Otprilike 1/10 trudnoća završi ranom smrti fetusa (prije 20. tjedna trudnoće) i 1/200 trudnoća završi kakasnom fetalnom smrti. Fetalna smrtnost je dobro temeljena činjenica u žena s trombofilijom. Prvenstveno je ona uočena i dokazana u žena s antifosfolipidnim sindromom.
Kada se ona pojavi u drugom ili trećem tromjesečju trudnoće, tada se može raditi o jakoj trombozi
placentarnih krvnih žila te placentarnim infarktima i sekundarnoj uteroplacentarnoj insuficijenciji. Pokazalo se da su žene koje su nosioci faktora V. Leiden ili mutacije protrombina u većem riziku za kasnu fetalnu smrt, nego žene koje nisu nosioci. Smrt ploda u prvom tromjesečju povezana je s faktorom V. Leiden rezistencijom na aktivirani PC i PS.
Obrada, terapija i profilaksa u žena s trombofilijom i lošim ishodom prethodne trudnoće
U ovom trenutku ne postoje činjenice koje bi podupirale univerzalni probir na trombofiliju, da bi se spriječila VTE ili komplikacije u trudnoći. Prirodni, asimptomatski tijek trudnoća u mnogih nosilaca urođenih poremećaja nije još potpuno proučen te stoga potpuno točan način profilakse ostaje nejasan. Selektivni probir žena u kojih postoji osobna i obiteljska anamneza VTE može biti od vrijednosti jer oko 50 % tih žena ima neku od nasljednih oblika trombofilije.
Postoji dogovor da žene s osobnom anamnezom prethodnilh neuspjelih trudnoća te postojećom trombofilijom trebaju za vrijeme trudnoće primati profilaksu. Dobro je poznata činjenica, često i empirijski, da se u žena s ponavljanim spontanim pobačajima, fetalnom smrti, teškom preeklampsijom, IUGR-om te abrupcijom posteljice ovaj nepovoljan ishod trudnoće može ponoviti i u idućim trudnoćama.
Vjerojatnost za ponovljeno loš ishod trudnoće može biti i do 46% ukoliko su prethodne dvije ili više trudnoća bile neuspješne. Prema drugim autorima, stopa neuspjelih sljedećih trudoća, ukoliko su prethodne bile neuspjele, može ići i do 83%. U tih žena također postoji, po mnogim autorima, potreba za probir na trombofiliju. Ukoliko se nađe pozitivan test na postojanje jednog od oblika trombofilije, profilaktično treba davati niske doze acetilsalicilne kiseline (LDA) s ili bez heparina subkutano te vitamin B-6, ovisno o tipu poremećaja koji je nađen te vrsti nepovoljnog ishoda prethodne trudnoće.
Žene s antifosfolipidnim sindromom
Postoji nekoliko radomiziranih studija o uporabi LDA te heparinskoj profilaksi u žena s ponavljanim fetalnim gubitkom u prethodnim trudnoćama. Rezultati tih studija su nekonzistentni. Ipak, danas postoji generalna preporuka da žene s APS-om trebaju primati profilaksu LDA te heparin supkutano, od kada se dokaže fetalna srčana aktivnost.
Žene s drugim vrstama trombofilije (osim APS-a)
Postoji relativno malo podataka, odnosno studija, koje opisuju profilaktičku uporabu niskomolekularnog heparina (LMWH) s ili bez LDA u žena s nasljednim oblicima trombofilije te prethodnim neuspjelim trudnoćama (prethodno teška eklampsija, IUGR, abrupcija posteljice ili fetalna smrt). Sve su te studije opservacijske i kompariraju ishod sadašnje trudnoće u iste žene, u odnosu na prethodnu trudnoću u kojoj nije bilo profilakse.
Ove studije uključuju različite terapije i heterogenu grupu žena s razičitim trombofilijama. U studiji iz 2004., Fris i sur. prikazuju randomiziranu studiju sa 160 žena koje imaju najmanje jednu neuspjelu trudnoću nakon 10. tjedna i koje su još heterozigoti na faktor V. Leiden, P G20210A mutaciju, PS deficijenciju. Te žene su od 8. tjedna trudnoće primale 40 mg enoksparina na dan (80 žena) ili 100 mg acetilsalicilne kiseline na dan (80 žena). Prema izvješću 69 od 80 žena (86%) tretiranih enoksparinom je uspješno dovršilo trudoću u odnosu na 23 od 80 (29%) u onih tretiranih acetilsalicilnom kiselinom.
Također, u grupi žena koje su primale enoksaparin su djeca bila više porodne težine te je bilo znatno manje IUGR-a (10% u odnosu na 30% u drugoj skupini). Stoga autori zaključuju da bi žene s prethodnom neuspjelom trudnoćom i jednom od nasljednih formi trombofilije, trebale u liječenju primati niskomolekularni heparin, odnosno enoksparin.
Zaključak i komentar
Trombofilija je česta u žena s neobjašnjivim, ponavljanim neuspjelim trudnoćama s prevalencijom i do 65% u selekcioniranoj populaciji. Žene s trombofilijom imaju povećani rizik za smrt ploda i mogućnost za razvoj ostalih ozbiljnih komplikacija u trudnoći, mada je točan rizik još uvijek nepoznat i zahtijevat će prospektivne, longitudinalne studije. Sada dostupne informacije sugeriraju povišeni rizik tijekom cijele trudnoće, premda je on nešto veći u drugom i trećem tromjesečju trudnoće.
Činjenice koje povezuju trombofiliju s ostalim opstetričkim komplikacijama su slabije: trombofilija nije konzistentno i čvrsto povezana s preeklampsijom, IUGR-om te abrupcijom placente. No, većina objavljenih studija su malene i nedostaje im »statističke snage« da bi se donijeli konačni zaključci.
Trombofilija se može naći i u oko 20% žena s normalnim trudnoćama, što sugerira da za razvoj komplikacija moraju postojati i drugi čimbenici. Budući je vjerojatnost dobrog ishoda trudoće još uvijek visoka, rutinski probir svih trudnica na trombofiliju je neracionalan, ekonomski neopravdan (»cost benefit« ovih postupka nije povoljan) i ne preporučuje se.
U ovom trenutku nema konsenzusa o indikacijama za probir. Odluka o testiranju i profilaktičkoj antikoagulantnoj terapiji treba biti donesena na temelju individualne procjene rizika, odnosno koristi.
Probir je razuman u žena s neobjašnjivom kasnom smrti ploda, nakon što se isključe drugi faktori. Identifikacija trombofiličnog defekta ima još uvijek nejasne terapijske implikacije, pogotovo u slu-
čaju nepostojanja nepovoljne i/ili opstetričke anamneze, ili anamneze u smislu VTE. Dok veće studije budu završene, odnosno doneseni zaključci, antitrombotična profilaksa bi trebala biti razmatrana samo u selekcioniranih pacijentica s trombofilijom i neobjašnjivim, ponavljanim fetalnim gubitkom, a nakon informativne diskusije o rizicima i ograničenim podacima koji ukazuju na dobrobit takvog liječenja.46
:: Mr. sc. Darko Husar, dr.med :: spec. ginekologije i opstetricije:: Tratinska 27/4,10 000 Zagreb ::
izvorni članak
|
GYNAECOL PERINATOL
|
| |
Literatura:
1. Barbous LA. Thromboembolism in pregnancy. ACOG Practice Bull 2000;19.
2. Alfirevic Z, Roberts D, Martlew V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;101: 6–14.
3.
Walker ID, Greaves M, Preston FE. On behalf of the haemostasis and
thrombosis task force British Committee for standards in haematology.
Investigation and management for heritable thrombophilia. Br J Haematol
2001;114:512–28.
4. Greer IA. Thrombophilia: implication for pregnancy outcome. Thromb Res 2003;109:73–81.
5. Lockwood CJ. Inherited thrombophilia in pregnant patients: detection and treatment paradigm. Obstet Gynecol 2002; 99:333–41.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i
događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha
navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o
uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao
takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti
informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje
zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim
medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene
kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo
i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o
bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore
kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne,
ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti.
Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko
medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim
članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih
od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i
specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon
odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.