Uvod
Infekcija citomegalovirusom (CMV) najučestalija je prirođena virusna infekcija u ljudi i glavni je uzrok oštećenja mozga u perinatalnom razdoblju. Kao posljedicu ima trajne neurološke poremećaje.
Citomegalovirus
Humani citomegalovirus (HCMV) ubikvitaran je DNK virus iz obitelji beta herpesvirusa, kojim je inficirano više od polovice čovječanstva (seroprevalencija se kreće između 60 % populacije u razvijenim i 90 – 100 % populacije u zemljama u razvoju).
Kod većine imunokompetentnih domaćina primarna infekcija CMV-om je u najvećem broju slučajeva asimptomatskog tijeka. Ipak, unatoč nedostatku kliničke slike, virus replicira u različitim stanicama, što potiče aktivaciju imunog odgovora. Posredstvom imunih stanica, primarno limfocita T, prekida se aktivno umnažanje virusa, ali CMV uspijeva izbjeći imuni odgovor i uspostaviti doživotnu latentnu infekciju u domaćinu, uz povremene reaktivacije.
Osim reaktivacije latentnog virusa, moguće su i reinfekcije drugim sojevima HCMV-a. U inficiranih osoba tijekom akutne infekcije virus se može izolirati iz krvi, sline, urina, sjemenske tekućine, vaginalnog sekreta i majčinog mlijeka te je za prijenos virusa potreban bliski kontakt. Najčešći put prijenosa kod djece je slina, dok je kod odraslih to spolni kontakt s akutno inficiranom osobom. U osoba s oslabljenom ili nedostatnom imunošću, kao što su oboljeli od AIDS-a, zloćudnih ili hematoloških bolesti te kod primaoca transplantata, primarna infekcija CMV-om, kao i reaktivacija virusa, mogu uzrokovati teške oblike upale pluća, oka ili mozga, koji u više od 50 % oboljelih završavaju smrtno.
DALJNJA LITERATURA:
Kliničke manifestacije citomegalovirusne infekcije
Infekcija HCMV-om kod većine osoba s normalnom funkcijom imunološkog sustava ne izaziva klinički manifestnu bolest. Samo kod 5 % inficiranih osoba javljaju se simptomi karakteristični za infektivnu mononukleozu. Zbog toga je infekcija HCM--om u trudnoći često neprepoznata, što predstavlja dodatni rizik za razvoj kongenitalne infekcije HCMV-om. Iako infekcija ploda tijekom trudnoće najčešće ne izaziva nikakve promjene, u 10 – 15 % inficirane djece razvija se klasična klinička slika bolesti citomegaličnih inkluzija (engl. cytomegalic inclusion disease), obilježena simptomima brojnih organa, posebice retikuloendotelnog i središnjeg živčanog sustava (SŽS). Kod takve djece prisutna je hepatosplenomegalija, krvarenja u koži, žutica, mikrocefalija i zaostajanje u rastu.
Neurološki simptomi uključuju mikrocefalus, konvulzije, hipotoniju i letargiju. Uz ove simptome, u prerano rođene djece može se javiti i stanje slično sepsi. Kod teških oblika bolesti stopa smrtnosti doseže visokih 30 % zbog oštećenja organa središnjeg živčanog sustava, jetre, krvarenja, poremećaja zgrušavanja krvi ili sekundarnih bakterijskih infekcija. Lošu prognozu imaju oni slučajevi kod kojih su uz mikrocefaliju dokazne lezije duboke bijele tvari, ventrikulomegalija, intrakranijalni kalcifikati i atrofija mozga. Prema istraživanjima Američkog instituta za medicinu, upravo su ovi podaci razlog zbog kojeg je razvoj cjepiva za sprječavanje infekcije HCMV-om medicinski prioritet 21. stoljeća.
Dužim vremenskim praćenjem djece kod kojih je pri porodu ili neposredno nakon njega dokazana infekcija CMV-om, ali bez simptoma bolesti, uočen je povećan rizik od razvoja neuroloških oštećenja u čak 10 – 20 % slučajeva. Najčešći poremećaj koji se javlja kao posljedica prirođene infekcije CMV-om jest gluhoća, koja se razvija u 5 do 10 % oboljelih. Slijede mentalna zaostalost, psihomotorna oštećenja, atrofija očnog živca, kronični korioretinitis, konvulzije, poteškoće u učenju te poremećaji razvoja dentina.
Citomegalovirusna infekcija trudnica
Primarna infekcija, reinfekcija drugim serotipom virusa i/ili reaktivacija infekcije CMV-om u trudnica tijekom cijele trudnoće može rezultirati transplacentalnom infekcijom ploda. Uz to je moguća i perinatalna infekcija novorođenčeta prolaskom kroz porođajni kanal te postnatalna; majčinim mlijekom ili slinom. Prijenos virusa s majke na plod tijekom trudnoće veći je kod primoinfekcije majke, nego kada se tijekom trudnoće desi reaktivacija latentnog virusa.
Primarna infekcija CMV-om uočena je kod 1 do 4 % seronegativnih trudnica, uz rizik mogućeg prijenosa virusa na plod od 30 do 45 %. Važno je naglasiti da se kod samo 7 % novorođenčadi s prirođenom infekcijom CMV-om u trenutku poroda mogu uočiti neki od simptoma bolesti. Zbog navedenog postoji mišljenje da je upravo ovaj postotak nedovoljan razlog preporuke prekida trudnoće u slučaju primoinfekcije majke. U takvom je slučaju jedna od mogućih terapija davanje antivirusnih lijekova trudnici u cilju smanjivanja mogućeg prolaza virusa kroz posteljicu.
Studije novijeg datuma pokazale su da broj virusnih kopija u amnionskoj tekućini korelira s rizikom pojave bolesti citomegaličnih inkluzija u novorođenčadi. Jednako važan čimbenik koji utječe na mogući prijenos virusa s majke na plod, kao i na ishod infekcije u novorođenčadi, je i trenutak primoinfekcije majke. Naime, djeca koju su rodile majke inficirane u prvom trimestru trudnoće imala su značajno više neuroloških poremećaja (32 %), poput mentalne retardacije, epilepsije, korioretinitisa, u odnosu na djecu majki inficiranih u drugom ili trećem trimestru (12 %). Jednako tako, gubitak sluha kod djece čije su majke bile inficirane rano u trudnoći iznosio je 24 %, prema 2,5 % djece onih majki koje su inficirane krajem trudnoće.
Citomegalovirusna infekcija i razvoj mozga
Glavnu karakteristiku razvoja mozga sisavaca čini migracija progenitornih stanica neuralne cijevi koja kod čovjeka započinje tijekom trećeg tjedna intrauterinog razvoja. Prva migracija javlja se u ranom embrionalnom razdoblju tijekom kojeg se diferenciraju pojedina područja mozga i leđne moždine, dok se druga javlja tijekom postnatalnog perioda, kada valovi sekundarne neurogeneze stvaraju velik broj neurona u području kore malog mozga, hipokampusa i olfaktornog bulbusa. Tijekom migracije interakcija između neurona i glija stanica određuje migracijski smjer neurona i osigurava mu nužne trofičke elemente. Pravilna migracija stanica tijekom razvoja neophodna je za normalnu funkciju živčanog sustava. U čovjeka deficit neuronalne migracije može izazvati preko 25 različitih sindroma bolesti, među koje uključujemo epilepsiju, žarišne neurološke deficite i mentalnu retardaciju.
Budući da je CMV specifičan za vrstu, izučavanje patogeneze infekcije HCMV-om ovisno je o životinjskim modelima. Među brojnim razvijenima (majmunski, mišji, štakorski, mačji, hrčji), najčešće je korišten mišji model infekcije s mišjim citomegalovirusom (MCMV). Istraživanja su pokazala da MCMV uspješno inficira različite vrste stanica unutar SŽS-a, uključujući i glija stanice i neurone. Krvno-moždana barijera osigurava održavanje izvanstaničnog okoliša neophodnog za normalni neuronalni razvoj i aktivnost. Astrociti induciraju razvoj barijere utječući pri tome na svojstva endotelnih stanica.
Nakon infekcije CMV-om neurona mijenja se njihova veza s astrocitima i endotelnim stanicama zbog oštećenja zonula okludentes. Time se povećava propusnost endotela i slabi barijera. Infekcija samih endotelnih stanica dovodi do razvoja vaskulitisa praćenog zadebljanjem stijenke kapilara, što ima za posljedicu ishemična oštećenja neurona. Pokazano je također da djelovanje MCMV-a tijekom razvoja mozga dovodi do zakašnjele diferencijacije zrnatih neurona malog mozga, djelujući na ekspresiju pojedinih razvojnih gena.
What you need to know about Cytomegalovirus (CMV)
Infekcija mozga HCMV-om i njene posljedice ovise o razvojnom stadiju neurona, dobi domaćina te njegovom imunološkom statusu. Tako infekcija CMV-om u periodu između 12. i 24. prenatalnog tjedna, tijekom migracije neokortikalnih neurona iz periventrikularne zone prema kortikalnoj ploči, može dovesti do malformacija u debljini parijetalnog korteksa, nastanka malih i nepravilnih moždanih vijuga, odnosno polimikrogirije.
U trećem trimestru trudnoće, kada su glavne morfološke faze razvoja mozga završene, djelovanje virusa očituje se u oštećenju mijelinizacije i može biti vidljivo na slikama magnetske rezonancije poput upalnih žarišta u području bijele tvari. Iako perinatalna i rana postnatalna infekcija novorođenčadi neće izazvati značajne razvojne malformacije onih dijelova mozga koji su završili svoj razvoj prenatalno, može dovesti do funkcionalnih oštećenja neurona u kori velikog mozga, ali i razvojnih poremećaja neurona malog mozga, koji nastavljaju svoj razvoj do kraja prve godine života.
Rani postnatalni period izrazito je važan za normalni razvoj malog mozga. U tom periodu dolazi do ekspresije većeg broja gena zrnatih stanica kore malog mozga koji utječu na migraciju stanica iz privremenog vanjskog u unutarnji trajni zrnati sloj, kao i onih kojim Purkinjeove stanice kore utječu na mogućnost proliferacije i diferencijacije stanica zrnatog sloja. Istraživanja na mišjem modelu pokazala su da infekcija CMV-om dovodi do smanjene proliferacije i diferencijacije, kao i zakašnjele migracije zrnatih neurona, oštećuje arborizaciju i smanjuje broj Purkinjeovih stanica, te dovodi do smanjene površine moždanog parenhima uz pliće brazde i manje vijuge malog mozga.
Poremećaj migracije zrnatih stanica najvjerojatnije je posljedica, između ostalih, i smanjene ekspresije TAG-1 (engl. contactin-3) molekula i alfa podjedinice GABA A receptora na tim stanicama. Kod inficiranih miševa opažena je i smanjena ekspresija HOXa5, transkripcijskog faktora koji utječe na pravilnu organizaciju regija stražnjeg mozga. Također dolazi do smanjene izraženosti receptora za BDNF (engl. brain derived neutrophic factor), čimbenika koji je uključen u održavanje vijabilnosti neurona i prenatalni, kao i postnatalni razvoj malog mozga .
Usporedo s citopatskim učinkom virusa na neurone tijekom razvoja, samo prisustvo virusa u moždanom parenhimu dovodi do aktivacije upalnih stanica domaćina i niza patohistoloških lezija koje odgovaraju nastanku encefalitisa. Tako se mogu uočiti glijalni čvorići uz inkluzijska tjelešca citomegaličnih stanica, ali i žarišne nekroze parenhima obilježene nakupinama makrofaga oko razorenih aksona živčanih stanica. Posebno se opisuje ventrikulitis obilježen upalnim promjenama ependimskih stanica te radikulomijelitis kojeg karakterizira infiltracija polimorfonuklearnih stanica oko korjenova i ganglija stražnjih moždinskih živaca. Uloga upalnog odgovora u nastanku trajnih neuroloških oštećenja još uvijek nije do kraja razjašnjena, te i danas postoji nekoliko teorija od kojih određene daju naglasak na neposredan učinak virusa na živčane stanice u razvoju, dok druge teorije podr-žavaju učinak upalnog oštećenja koji se primarno bazira na ishemijskim oštećenjima stanica, što dovodi do njihova odumiranja.
Imunološki nadzor citomegalovirusne infekcije
U kontrolu infekcije CMV-om uključeni su čimbenici prirođene i stanične imunosti. Dok CD8+ limfociti T imaju glavnu ulogu u kontroli akutne infekcije, protutijela su bitna za zaštitu tijekom reaktivacije virusa. Imunološki nadzor infekcije CMV-om u SŽS-u započinje nespecifičnim lučenjem proupalnih citokina od strane inficiranih stanica, što dovodi do aktivacije stanica imunološkog sustava. Studije su pokazale da, iako astrociti na infekciju CMV-om ne reagiraju stvaranjem veće količine protuvirusnih citokina i zbog toga se ne mogu učinkovito obraniti od infekcije, u trenutku kada su inficirani, otpuštaju značajne količine kemokina, poput MCP-1, MIP-1alfa i IL-8 i na taj način privlače druge stanice imunog sustava, poput mikroglija stanica, na mjesto infekcije. Mikroglija stanice tada luče protuvirusni citokin TNF-alfa, te IL-6, IL-8, IP-10, MCP-1 i RANTES. Prisustvo kemokina poput RANTES i MCP-1 dovodi do privlačenja limfocita T s periferije u SŽS.
Mikroglija stanice svoju aktivnost ostvaruju i u mozgu tek okoćenih inficiranih životinja, što se povezuje s fagocitozom apoptotičkih neurona koji propadaju tijekom procesa postnatalnog razvoja mozga, a smatra se da imaju važnu ulogu i kod trauma, neurodegenerativnih i upalnih bolesti mozga u kojima dolazi do propadanja neurona. Za razliku od infekcije MCMV-om SŽS-a, gdje stanice mikroglije sudjeluju u kontroli infekcije, kod infekcije HIV-om aktivnost mikroglija stanica povezuje se s oštećenjima neurona tijekom infekcije. U mozgu miševa inficiranih MCMV-om dolazi do porasta ekspresije gena tip I interferona i brojnih proupalnih kemokina (Ifit1 I 3, ISG12, ISG15), toll-like receptora (TLR-2), TNF-alfa i STAT-2, kao i do povećanog izražaja citokina CXCL9 I CXCL10 te molekula MHC sustava klase I. Prisutnošću i drugih proupalnih citokina i kemokina, poput TNF-alfa, MIP-1alfa i MIP-1beta potiče se daljnja aktivacija specifičnog imunološkog odgovora. Aktivacijom CD8+ limfocita T i njihovim lučenjem IFN-gama dolazi do prekida aktivnog umnožavanja virusa, a time i prekida produktivne infekcije.
U kontroli virusnog razmnožavanja i širenja infekcije nakon reaktivacije latentnog virusa neophodna su protuvirusna protutijela. Učinak protutijela na kontrolu infekcije HCMV-om u najvećoj mjeri proučavan je u studijama pasivnog prijenosa monoklonskih protutijela ili hiperimunih globulina imunokompromitiranim bolesnicima, primaocima transplantiranih organa ili trudnicama s akutnom infekcijom HCMV-om. Unatoč višegodišnjoj primjeni, još uvijek ne postoji jedinstveni pripravak protutijela, kao ni jednoznačni protokol davanja. Iako su određene studije pokazale zaštitni učinak davanja protuvirusnih protutijela akutno inficiranim trudnicama koja smanjuju ili prekidaju prijenos virusa s majke na plod, druge skupine pokazale su da prisustvo protuvirusnih protutijela u serumu majke ne štiti u potpunosti plod od infekcije. Ovaj rezultat najvjerojatnije je posljedica reinfekcije trudnica različitim serotipovima virusa tijekom kasnijih trudnoća, pri čemu trudnice nemaju tipno-specifična protutijela. Upravo zbog ovih nejasnoća, uspješnost terapije protuvirusnim protutijelima u trudnica i imunokompromitiranih bolesnika koji uz to boluju od infekcije HCMV-om ostaje nejasna.
DALJNJA LITERATURA:
Terapija i zaštita od kongenitalne citomegalovirusne infekcije
Mogućnost razvoja trajnih neuroloških oštećenja u asimptomatske novorođenčadi inficirane CMV-om dokazana je u značajnom postotku inficirane djece. S druge strane, majčina protutijela ne štite u potpunosti plod od prirođene infekcije CMV-om, stoga je neophodno imati mogućnosti liječenja prirođene infekcije CMV-om. Trenutno se na tržištu nalaze četiri antivirusna lijeka koja pripadaju skupini inhibitora virusne DNK polimeraze. Među njima su ganciklovir i valganciklovir, koji se najčešće koriste, a osim u suzbijanju virusne replikacije, pokazali su vrlo dobre učinke i u sprječavanju razvoja oštećenja sluha kod inficirane djece.
Ipak, dokazano mutageno, teratogeno i prokancerogeno djelovanje ovih lijekova znatno ograničava njihovu sustavnu uporabu. Drugi je, općeprihvatljiviji način liječenja prirođene infekcije HCMV-om, davanje protutijela specifičnih za virus trudnicama kod kojih je dokazana reaktivacija infekcije CMV-om. Davanje hiperimunog globulina trudnicama koje su oboljele od infekcije HCMV-om djelovalo je zaštitno na transplacentalni prijenos virusa na plod60. Istraživanja na mišjem modelu pokazala su značaju zaštitnu ulogu protutijela u smanjenju učinka virusa na razvoj neuroloških oštećenja u mozgu inficiranih novookoćenih miševa.
Razvoj cjepiva protiv CMV-a jedan je od najvažnijih zdravstvenih prioriteta u zemljama u razvoju. U cilju razvoja što bolje i efikasnije zaštite konstruirana su različita cjepiva protiv HCMV-a i to koristeći živ ali oslabljen virus, virusne vektore, proteinske podjedinice virusa, pepidna i DNA cjepiva, ali samo neka došla su u fazu testiranja na ljudima. Za sada, većina testiranih cjepiva, iako razvija dobar imunološki odgovor domaćina sa stvaranjem CD8+ limfocita T i specifičnih protutijela, nije u mogućnosti spriječiti transplacentalni prijenos virusa s majke na plod. Istraživanja su pokazala da cjepivo koje sadrži virusni imunodominanti glikoprotein gB ima značajan učinak u smanjenju infekcije HCMV-om kod trudnica i razvoja kongenitalne infekcije djece.
Koristeći saznanje da MCMV u svom genomu posjeduje nekoliko gena čiji produkti negativno reguliraju očitovanje liganada za aktivacijski receptor na NK stanicama i time omogućavaju MCMV-u izbjegavanje imunološkog nadzora posredovanog NK-stanicama, nedavni rezultati naše skupine pokazali su da je rekombinantni virus kojemu je u genom ugrađen ligand za aktivacijski receptor, a kojeg virus prirodno “skriva” od imunih stanica, znatno oslabljen u odnosu na divlji tip virusa, a istodobno pobuđuje jednako kvalitetan imunološki odgovor. Ovaj rezultat ukazuje da se ovako dizajnirani virus može koristiti kao visoko učinkovito cjepivo za citomegalovirus kao i vektor za druga cjepiva.
Daljnja istraživanja trebala bi biti usmjerena na razvoj sigurnog i učinkovitog cjepiva i lijekova koji će smanjiti rizik infekcije majki, a u slučaju prijela¬za virusa s majke na dijete imati mogućnost spriječiti razvoj kongenitalne infekcije CMV-om.
Zahvale
Rad je napravljen u okviru znanstvenog projekta 062-0621261-1269 koji je financirao MZOS Republike Hrvatske.
:: Prof. dr. sc. Ester Pernjak Pugel, dr. med. :: Zavod za histologiju i embriologiju :: Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci :: Braće Branchetta 20, 51 000 Rijeka :: e-mail: esterp@medri.hr ::
izvorni članak
|
medicina fluminensis
|
| |
Literatura:
1. Pass RF, Fowler KB, Boppana SB, Britt WJ, Stagno S. Congenital
cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection:
symptoms at birth and outcome. J Clin Virol 2006;35:216-20.
2.
Fowler KB, Pass RF. Risk factors for congenital cytomegalovirus
infection in the offspring of young women: exposure to young children
and recent onset of sexual activity. Pediatrics 2006;118:e286-92.
3. Ross SA, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus infection: outcome and diagnosis. Semin Pediatr Infect Dis 2005;16:44-9.
4.
Griffiths PD, Baboonian C. A prospective study of primary
cytomegalovirus infection during pregnancy: final report. Br J Obstet
Gynaecol 1984;91:307-15.
5. Gandhi MK, Khanna R. Human
cytomegalovirus: clinical aspects, immune regulation, and emerging
treatments. Lancet Infect Dis 2004;4:725-38.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i
događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha
navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o
uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao
takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti
informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje
zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim
medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene
kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo
i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o
bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore
kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne,
ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti.
Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko
medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim
članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih
od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i
specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon
odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.
Save