Uvod
Oštećenje sluha je najčešći senzorni poremećaj. Rano, prirođeno oštećenje sluha nepovoljno djeluje na razvoj govora i spoznajnih procesa, a ukoliko nastupi u odrasloj dobi može značajno utjecati na rad i društvenu prilagodbu. Dječja audiologija ima osobit značaj u ranom prepoznavanju nagluhosti ili gluhoće, jer zakašnjela habilitacija sluha uzrokuje zastoj govora i poteškoće u komunikaciji.
Prema procjenama Svjetske zdravstvene organizacije iz 2001. godine, u svijetu je bilo 250 milijuna ljudi s
oštećenim sluhom. Prevalencija raste s dobi pa se procjenjuje da oko polovice starijih od 80 godina ima oštećen sluh. Stoga je slušno oštećenje prepoznato kao važan javnozdravstveni problem kojem treba usmjeriti napore za adekvatnu dijagnostiku i prevenciju.
Epidemiologija i etiologija oštećenja sluha
Pojavnost prirođenog oštećenja sluha je najmanje 1/1000 novorođene djece, a čak 1/300 ima određeni stupanj nagluhosti. Učestalost prirođenog oštećenja sluha, kao i činjenica da intervencija prije šestog mjeseca života značajno poboljšava adaptaciju osoba oštećenog sluha, razlog su poticanja što ranije i preciznije dijagnostike.
S obzirom na složenost građe slušnog aparata i sveukupan mehanizam procesa slušanja etiologija oštećenja
sluha je heterogena.5 Ovisno o načinu provođenja zvuka oštećenje sluha dijelimo na senzoričkoneuralno, konduktivno ili miješano, prema frekvencijskom području na nisko (manje od 500 Hz), srednje (500–2000 Hz) ili visokofrekvencijsko (više od 2000 Hz), a prema težini na blago (21–40 dB), umjereno (41–60 dB), umjereno teško (61–80dB), teško (81–100 dB) i duboko (više od 100 dB).
Prema nastanku oštećenje sluha se dijeli na prirođeno ili stečeno. Stečeno oštećenje sluha obično nastaje kao posljedica prenatalno preboljele citomegalovirusne infekcije, toksoplazmoze, sifilisa, rubeole ili infekcije herpes simpleks virusom. Prijevremeno rođena, kao i ostala rizična djeca posebno su izložena rizicima za nastanak slušnog oštećenja. Prematuritet, niska porodna težina, hipoksija, hiperbilirubinemija, poteškoće disanja koje zahtijevaju mehaničku ventilaciju, čimbenici su rizika koji ukazuju na potrebu detaljnijeg istraživanja i praćenja razvoja sluha tijekom prvih godina života.
Oštećenje sluha može biti izazvano i ototoksičnim lijekovima. Aminoglikozidi mogu izazvati gubitak sluha za visoke frekvencije, a mogu biti i vestibulotoksični, naročito kada se primjenjuju u kombinaciji s furosemidom, često korištenim lijekom u jedinicama novorođenačke intenzivne njege. U skupini ototoksičnih lijekova naročito se spominju cisplatin i karboplatin koji uzrokuju obostrano oštećenje sluha za visoke frekvencije.
Postnatalno slušno oštećenje može se javiti kao posljedica bakterijskog meningitisa, traume ili jakih zvučnih podražaja.
DALJNJA LITERATURA:
Kod nasljedne gluhoće, genska promjena može uzrokovati poremećen razvoj stanica unutarnjeg uha ili dovodi do progresivne degeneracije normalno nastalih struktura unutarnjeg uha. Genetski uzrokovana gluhoća se uglavnom opisuje s obzirom na način nasljeđivanja, audiološke osobine, vrijeme nastupa, progresivnost ili stacionarnost gubitka sluha i pridruženo vestibularno oštećenje. Nasljedno oštećenje sluha može biti progresivno ili neprogresivno, jednostrano ili obostrano, promjenjivog intenziteta i audiometrijske krivulje, sindromsko ili nesindromsko. Sve spomenute mogućnosti važne su u obradi djeteta u kojega se sumnja na moguću nasljednu gluhoću.
Oko polovice oštećenja sluha je nasljedno, od čega se trećina javlja u sklopu različitih sindroma (sindromska gluhoća), a u dvije trećine slučajeva gluhoća je jedini simptom (nesindromska gluhoća). U osoba s kromosomskim aberacijama često se uz ostale simptome nađe i oštećenje sluha. Oko polovice djece s Downovim sindromom ima prirođeno ili stečeno, pretežno provodno oštećenje sluha. Nesindromska gluhoća se u oko 80% slučajeva nasljeđuje autosomno recesivno, u oko 18% autosomno dominantno, a oko 2% pripada X-vezanom i mitohondrijskom načinu nasljeđivanja. Autosomno recesivni oblici gluhoće obično su teži i prelingvalni. Autosomno dominantni oblici su blaži, postlingvalni i progresivni.
Smatra se da oko 200 različitih gena uzrokuje pojedine oblike nasljedne gluhoće. Razvoj molekularne genetike omogućio je značajan napredak u detekciji i lokalizaciji ovih gena.
Molekularno-genetski aspekti oštećenja sluha
Genetska baza audio-vestibularnog sustava je složena. Uho je jedan od najkompleksnijih organa u tijelu i iako se o njemu mnogo zna, još uvijek se u potpunosti ne razumije kako u cijelosti funkcionira. Na polju istraživanja sluha znanstvenike zanima koliko je gena uključeno u formiranje i rast unutarnjeg uha i kako ti geni surađuju u stvaranju auditivne sposobnosti. Nastoji se otkriti specifične proteine koje kodiraju odgovarajući geni, odgovorni za formaciju unutarnjeg uha i njegovo pravilno funkcioniranje.
Otkrivanje gena i mutacija uključenih u nastanak slušnog oštećenja brzo napreduje. Ti su geni odgovorni za nastanak i funkciju ionskih kanala, zjapnih veza, građu staničnog kostura i izvanstaničnog matriksa, a neki reguliraju prepisivanje drugih bjelančevina koje imaju značajnu ulogu u razvoju slušnog aparata. Otkriveni su i modificirajući geni koji su nam pružili opširniji uvid u molekulske mehanizme procesa slušanja i slušnog oštećenja.
Geni koji sudjeluju u oštećenju sluha mogu se podijeliti u šest osnovnih skupina:
- Geni koji sudjeluju u homeostazi iona;
- Geni koji kodiraju bjelančevine staničnog kostura;
- Geni koji kodiraju bjelančevine izvanstaničnog matriksa;
- Geni koji reguliraju čimbenike transkripcije;
- Mitohondrijski geni;
- Modificirajući geni.
Mutacije gena za koneksin
Koneksini su skupina povezanih gena koji kodiraju podjedinice proteina potrebnih za formiranje submikroskopskih kanala, nazvanih pukotinska spojišta, odnosno zjapne veze (gap junctions), koje omogućuju da ioni i male molekule slobodno teku između susjednih stanica. Najčešća je mutacija koneksina-26 u lokusu DFNB1 (DFNB je kratica koja označava autosomno recesivnu nesindromsku gluhoću). Osim mutacije u ovom genu nađeni su i drugi geni: koneksin-30 (engl. "Gap Junction Protein B", GJB3), koneksin-31 (GJB6) i koneksin-43 (GJA1), koji sudjeluju u građi zjapnih veza.
Mutacije u GJB3 i GJB6 također mogu uzrokovati nagluhost smanjenjem endokohlearnog potencijala i apoptozom osjetnog epitela, koji nastaje kao rezultat izvanstaničnog nakupljanja kalijevih iona oko dlakavih stanica i depolarizacije stanične membrane. Utvrđeno je da su mutacije u lokusu DFNB1 (13q12) uzrok polovice svih autosomno recesivno nasljednih nesindromskih gluhoća. Mutacije u genu GJB2 za koneksin-26 su najčešće, dosad ih je opisano oko stotinjak, a pokazuju različitu regionalnu i etničku raspodjelu.
Hearing Aids, Cochlear Implants and Assistive Listening Devices
S obzirom na veliki broj gena koji mogu uzrokovati gluhoću, otkriće da genetske promjene koje uključuju jedan jedini gen koji kodira sintezu koneksina-26 uzrokuje više od polovice svih slučajeva nasljedne gluhoće, pobudilo je veliki interes. Guilford je 1994. prvi opisao autosomno recesivnu nesindromsku gluhoću u lokusu DFNB1 13q11-q12 na 13. kromosomu. Nedugo nakon toga DFNB1 gen je identificiran kao Gap Junction Protein B – GJB2. Gen DFNB1 kodira bjelančevinu koneksin-26, sastavni dio zjapnih veza. Zjapna veza se kao međustanični kanal sastoji od dva koneksona, a svaki od njih od šest podjedinica, koneksina. U sisavaca koneksine kodira oko 13 visoko konzerviranih gena. Prema slijedu aminokiselina, nukleotida i molekularnoj masi razlikujemo _(GJA), _(GJB) i _(GJC) koneksine. Koneksin-26 ima ulogu u recikliranju kalijevih iona od baze dlakavih stanica, preko potpornih stanica i fibroblasta do strije vaskularis, odakle se dalje posebnim kanalima izbacuju u endolimfu. Na tom putu kalijevi ioni prolaze kroz zjapne veze koje izgrađuju koneksin-26, koneksin-30 i koneksin-31.
Mutacija u bilo kojem od gena koji kodiraju koneksine mijenja ionski sastav osjetnih stanica i rezultira nastankom gluhoće. Dugo se smatralo da je mutacija 35delG hot spot mutacija vjerovatno podržana Chi konsenzus motivom GCTG-GTGG od nukleotida 50 do 57 ili sekvencom TGGGG od nukleotida 29 do 33: oba motiva su već utvrđena kao hot spot mutacije u drugim genima. Mutacije u genu za koneksin-26 dovode do poremećaja komunikacije između stanica putem zjapnih veza, dovodeći do poremećaja oblikovanja kanala. Većina mutacija je smještena u unutarstaničnoj i izvanstaničnim petljama. Postoje tri skupine mutacija. Prva utječe na prikupljanje bjelančevina, druga na prijenos i ugradnju bjelančevina u membranu, a treća stvara naizgled normalne koneksine koji su ugrađeni u membranu, ali ne mogu obavljati svoju funkciju staničnog povezivanja.
Najčešća recesivna mutacija je delecija gvanina na položaju 35 (35delG), koju su prvi put opisali Zelante i suradnici u europskoj populaciji Mediterana. Novija istraživanja navode tešku nagluhost ili potpunu gluhoću u oko 92% 35delG homozigota. Uz tu mutaciju, otkriven je još i veći broj drugih mutacija u genu, ali bez većeg kliničkog i epidemiološkog značenja. Teža klinička slika javlja se kod inaktivirajućih mutacija u kojima dolazi do pomaka tripleta baza ili STOP kodona, koji završavaju prijepis i stvaraju nepotpunu molekulu u odnosu na neinaktivirajuće mutacije.
Populacijska genetika mutacije 35delG/GJB2
Nakon identifikacije gena, uslijedilo je utvrđivanje učestalosti njegovih mutacija u raznim etničkim i nacionalnim studijama – studijama mediteranskih naroda, odnosno istraživanja osoba oslabljenog sluha talijanskog, španjolskog, portugalskog, francuskog, ali i alžirskog, tuniskog i libanonskog podrijetla, studije gluhih osoba iz Sjeverne Amerike i Japana. U svim tim studijama nađeno je da je mutacija 35delG u homozigotnom statusu najčešći uzrok gluhoće. Učestalost nositelja ove mutacije posebno je visoka u južnoj Europi, o čemu govore brojne nacionalne studije mediteranskih naroda. Najčešća frekvencija mutacije je u Grčkoj (3,5%) i Italiji (3,1%). U Grčkoj je frekvencija nositelja mutacije veća i od delta F508 mutacije transmembranskog regulatornog gena (CFTR) u cističnoj fibrozi. Visoki postotak ove mutacije u Europi ukazuje na potrebu ispitivanja učestalosti ove mutacije i u Hrvatskoj.
DALJNJA LITERATURA:
Rana dijagnostika prirođenog oštećenja sluha
Audiološko testiranje
Elektrofiziološke pretrage koje ne zahtijevaju bolesnikovu suradnju te mogu biti provedene u dojenčadi, uključuju utvrđivanje slušnog odgovora mozga (slušni evocirani potencijali) i otoakustičku emisiju. Slušni evocirani potencijali su temelj objektivne audiometrije u dojenčadi i male djece. Pomoću slušnih evociranih potencijala moguće je utvrditi normalni sluh ili konduktivno oštećenje sluha. U prirođenoj gluhoći važno mjesto u dijagnostičkom postupku ima genetsko savjetovanje.
Na osnovi rezultata osnovnih dijagnostičkih pretraga i sumnje na određeni poremećaj, klinički genetičar može savjetovati citogenetičko i molekularno testiranje, koje je danas moguće za veliki broj gena. Zbog velike preva-lencije mutacija u koneksinskim genima GJB2 i GJB6, u dijagnostici slušnog oštećenja njihovo se testiranje prvo provodi. Oko 98% osoba s DFNB1 su bolesni homozigoti ili složeni heterozigotni nositelji mutacija u GJB2 genu. Prvi korak u dijagnostici je PCR radi dokazivanja najčešće mutacije 35delG, a zatim analiza sekvenciranjem egzona 2 gena GJB2, te dodatno sekvenciranje egzona
i nekodirajućih regija istoga gena.
Oko 2% osoba s DFNB1 ima u svom genotipu na jednom alelu GJB2 mutaciju, a na drugom veliku deleciju koja uključuje i dio GJB6 gena, što znači da su složeni heterozigoti. Del Castillo i sur. našli su da u populaciji južne Europe oko trećina gluhih osoba heterozigotnih za GJB2 mutaciju na drugom alelu ima i ovu deleciju. Novi načini korištenja kombinacije PCR i sekvenciranja omogućuju istodobnu analizu gena GJB2 i GJB6, što doprinosi brzini i pojednostavljenju dijagnoze. Ako je u gluhe osobe dijagnosticirana samo jedna GJB2 mutacija, a isključeno postojanje delecije koja uključuje dio GJB6 gena, može se raditi o drugoj vrsti gluhoće, uz slučajno prisutno nositeljstvo mutacije u GJB2 genu.
U osoba u kojih se sumnja na autosomno recesivni oblik gluhoće, gdje nije identificirana mutacija u GJB2 genu, preporuča se tankoslojna kompjutorizirana tomografija temporalnih kostiju. Za malformacije temporalne kosti, povećan ili proširen vestibularni akvedukt i displaziju pužnice Mondini, opravdano je daljnje genetsko testiranje zbog identifikacije moguće mutacije u SLC26A4 genu.
Novorođenački probir sluha metodom evocirane otoakustičke emisije (E-OAE)
Novorođenački probir je preventivni medicinski postupak kojemu je cilj rano otkrivanje djece zahvaćene stanjima koja ugrožavaju njihov život i dugoročno zdravlje, a čije liječenje može smanjiti morbiditet i mortalitet.
Bolest se tako može otkriti u fazi kada još ne postoje sigurni simptomi i/ili znaci njena postojanja. Novorođenački probir na oštećenje sluha počeo se razvijati prije četrdesetak godina, a 80-tih godina prošlog stoljeća u Sjedinjenim Američkim Državama uveden je kao obavezna metoda. Američki zavod za javno zdravstvo utemeljio je 1990. godine projekt "Zdrav narod 2000" ("Healthy People 2000"), prema kojem se oštećenje sluha mora otkriti najkasnije do navršene prve godine života.
Cilj metode E-OAE je otkriti što više djece ili svu djecu s oštećenim sluhom. Na svaki zvučni podražaj pužnica reagira zvukom, tzv. ehom, koji nazivamo otoakustička emisija (OAE), koja se može zabilježiti osjetljivim mikrofonom postavljenim u zvukovod.
Zvukovi otoakustičke emisije pokazatelj su strukture pužnice i indirektno mjerilo funkcije vanjskih slušnih stanica, što znači da ovom metodom možemo ustanoviti oštećenje, ali ne i stupanj gubitka sluha. Postoje dvije vrste otoakustičke emisije koje se međusobno razlikuju po signalima koje proizvode.
Spontane emisije – to su signali pojedinačnih ili višestrukih frekvencija koje proizvodi pužnica u odsutnosti slušnogpodražaja. Normalno uho proizvodi ih u 50% slučajeva.
Evocirane ili izazvane otoakustičke emisije (E-OAE) – nastaju kao spontani odgovor na vanjski slušni podražaj bez aktivnog sudjelovanja djeteta. Najčešće se koristi kratki podražaj klika od 100 mikrosekundi. Ako je gubitak sluha na svim frekvencijama veći od 30 dB, odgovora nema.
Znajući da je većina slušnih oštećenja lokalizirana u pužnici, metoda E-OAE je usvojena kao jedinstveni test za novorođenački probir oštećenja sluha. Djeca u koje se metodom E-OAE postavi sumnja na oštećenje sluha, upućuju se na daljnju dijagnostičku neinvazivnu metodu – automatsko bilježenje evociranih potencijala moždanog debla (engl. "Automated Auditory Brainstem Response" – A-ABR). Ovom pretragom dobiva se odgovor pužnice, slušnog živca i struktura moždanog debla, a dodatna joj je prednost što nije osjetljiva na mehaničke zapreke u zvukovodu i srednjem uhu.
Slika 1. Protokol ranog otkrivanja oštećenja sluha, Rijeka
Potreba za ranim otkrivanjem oštećenja sluha prisutna je duže vrijeme i u Hrvatskoj. Iako na nacionalnom nivou ne postoji jedinstveni program koji bi objedinio rano otkrivanje oštećenja sluha s dijagnostikom i liječenjem, uvođenjem metode novorođenačkog probira na oštećenje sluha u naša rodilišta označen je početak ranog otkrivanja i uključivanja ove djece u programe habilitacije.
Od 2002. u svim rodilištima u Hrvatskoj počeo se provoditi "Sveobuhvatni probir novorođenčadi na oštećenje sluha" metodom E-OAE. Ovakav sustavni probir novorođenčadi provodi se u Klinici za ginekologiju i porodništvo KBC-a Rijeka od listopada 2002. godine. Novorođenčad s patološkim nalazom poziva se nakon tri tjedna na dodatno ponovno ispitavanje sluha, primjenom iste metode. Ukoliko je nalaz i dalje promijenjen, dijagnoza oštećenja sluha postavlja se dalje primjenom evociranih slušnih potencijala moždanoga debla u Zavodu za audiologiju i rehabilitaciju sluha i govora KBC-a Rijeka.
Važnost molekularno-genetske analize
U kliničkoj praksi sve se češće savjetuje testiranje gluhih na mutaciju koneksina-26, jer je ona pronađena iu osoba bez pozitivne obiteljske anamneze. Razvojem molekularne dijagnostike pruža se mogućnost individualnog utvrđivanja etiologije gluhoće svakog ispitanika, a njihovim obiteljima i precizno genetsko savjetovanje.
U današnje vrijeme molekularna analiza je postala rutinski postupak u dijagnozi, diferencijalnoj dijagnozi i genetskoj evaluaciji osoba oštećenog sluha. Molekularno testiranje danas je moguće za veliki broj gena, no u kliničkoj praksi nije u potpunosti zaživjelo zbog velikog broja mogućih genskih mutacija i zbog toga što neke od njih rijetko uzrokuju oštećenje sluha.
Nasuprot tome, zbog velike prevalencije mutacija u koneksinskim genima GJB2 i GJB6, njihovo je testiranje šire prihvaćeno, uz moguće uključivanje u postupnike ranog otkrivanja i dijagnostike slušnog oštećenja.
Zaključak
Kombinacija audiološkog i molekularnog pristupa u ranoj dijagnostici prirođene gluhoće pokazala se komplementarnom i znanstveno korisnom, a praktički primjenjivom.
Audiološki probir omogućio je ostvarenje prvog glavnog principa kvalitetnog probira: pozitivnu dijagnostiku, sveobuhvatnu, radi čim ranije intervencije.
Molekularna evaluacija omogućila je etiološku dijagnostiku i u velikoj mjeri zaobilaženje prepreka genetske heterogenosti. Na individualnoj razini, kombinacija audiološke i molekularne dijagnostike znači da gluho novorođenče i njegova obitelj dobivaju mogućnosti rane habilitacije, mogućnost informativnog genetičkog savjetovanja i procjene rizika pojave iste smetnje u obitelji, mogućnost prognoziranja daljnjeg razvoja gluhoće, tj. težine kliničke slike, a također i konkretnu opravdanost operativnog zahvata. Osim toga, moguće je izbjeći dodatne agresivne i škodljive pretrage koje su inače bile potrebne u dijagnostičkoj evaluaciji gluhoće, te sigurnost isključivanja bolesti drugih organskih sistema u novorođenčeta, tipičnih za gluhoću, kao posljedicu drugih mutacija.
:: Dr.sc. Sanja Zaputović, dr.med.:: Klinika za pedijatriju, Klinički bolnički centar Rijeka :: Istarska 43, 51 000 Rijeka :: e-mail: lukaz@medri.hr ::
izvorni članak
|
GYNAECOL PERINATOL
|
| |
Literatura:
1. Chu K, Elimian A, Barbera J, Ogburn P, Sitzer A, QuirkJG. Antecedents
of newborn hearing loss. Obstet Gynecol 2003; 101:584–8.
2. Rossi G. Normal hearing, loss of hearing and general occupational disability. Acta Otorinolaryngol Ital 1990;10:181–6.
3. Morton N. Genetic epidemiology of hearing impairment. Ann NY Acad Sci 1991;630:16–31.
4.
Joint Committee on Infant Hearing: Year 2000 position statement:
Principles and guidelines for early hearing detection and intervention
programs. Pediatrics 2000;106:798–817.
5. Lim DJ, Kalinec F. Cell and molecular basis of hearing. Kidney Int 1998;65(Suppl. 1.):104–13.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i
događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha
navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o
uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao
takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti
informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje
zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim
medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene
kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo
i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o
bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore
kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne,
ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti.
Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko
medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim
članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih
od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i
specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon
odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.