Uvod
Indukcija ovulacije je vjerojatno najčešći terapijski postupak koji je učinio značajni pomak u liječenju neplodnosti u drugoj polovici 20. stoljeća. Prije dvadesetak godina taj je postupak primjenjivan uglavnom u žena koje zbog ovulacijskih i menstruacijskih poremećaja nisu mogle zanijeti. No, nakon uvođenja metoda potpomognute oplodnje (MPO) u liječenju neplodnosti porastao je broj žena u kojih je inducirana ovulacija.
Iako su lijekovi koji se koriste prilikom indukcije monofolikulogeneze u anovulacijskih žena vrlo često isti lijekovi koji se koriste u kontroliranoj ovarijskoj hiperstimulaciji (KOH) u MPO, različiti su protokoli i ciljevi takve terapije.
U prvoj skupini pacijentica s anovulacijom, induciramo ovulaciju sa ciljem postizanja monofolikulogeneze. U tih pacijentica, a to su one s hipogonadotropnim hipogonadizmom, sindromom PCO i hiperprolaktinemijom, ovulacija se inducira negonadotropnim lijekovima bromergonom, klomifen citratom i gonadotropin oslobadjajućim hormonom (GnRH). Ako se tim lijekovima ne uspije potaknuti ovulaciju u obzir dolazi indukcija ovulacije gonadotropinima, pa i kombinacijom gonadotropina i analoga GnRH. U onih bolesnica koje su rezistentne na bilo koji oblik medikamentozne indukcije ovulacije, poput nekih bolesnica s PCOS, dolazi u obzir kirurška indukcija ovulacije tzv. ovarijski "drilling".
Drugu skupinu čine bolesnice u kontroliranoj ovarijskoj hiperstimulaciji u MPO u kojih se inducira višestruka folikulogeneza. Praktički, u njih dolazi u obzir gotovo isključivo indukcija ovulacije gonadotropinima i to humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG), visoko pročišćenim urinarnim gonadotropinom (HP-FSH), ili rekombiniranim gonadotropinom (rFSH). U gotovo 70–90% protokola koji su danas u uporabi u KOH-u u MPO-u, gonadotropini se daju nakon desenzitizacije hipofize pomoću GnRH-a. Nove spoznaje o fiziologiji, razvoju i selekciji dominantnog folikula, raspoloživost novih lijekova i protokola, posebice GnRH antagonista omogućava razvoj suvremenih pristupa ovarijskoj stimulaciji u MPO-u.
DALJNJA LITERATURA:
Anovulacija – uzroci i liječenje
Anovulacija čini oko 21% uzroka ženske neplodnosti. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (NICE, 2004) postoje tri skupine uzroka anovulacija:
- Hipotalamički ili hipogonadotropni hipogonadizam koji čini 10% ovulacijskih poremećaja. U tu skupinu uključene su bolesnice s niskim vrijednostima endogenih estrogena, normalnom ili niskom razinom FSH, bez hipotalamičke lezije, uz normalnu razinu prolaktina i negativni gestagenski test. Funkcijska hipotalamička anovulacija posljedica je stresa, gubitka tjelesne težine ili prekomjerne tjelovježbe.
- Hipotalamička eugonadotropna disfunkcija čini 85% ovulacijskih poremećaja. Tu skupinu čine žene sa sindromom policističnih jajnika, hiperprolaktinemijom i idiopatskom anovulacijom.
- Ovarijska disfunkcija ili hipergonadotropni hipogonadizam čini 4–5% ovulacijskih poremećaja. Radi se o ženama s prijevremenom menopauzom, relativno visokim vrijednostima FSH i niskom razinom estradiola.
Kronična hiperandrogena anovulacija ili sindrom policističnih jajnika (PCOS) je najčešća endokrinopatija u žena sa cijelim spektrom hormonskih i metaboličkih poremećaja. Žene s PCOS nose rizik za povišenu učestalost reprodukcijskih i nereprodukcijskih poremećaja.
Budući da je PCOS najčešći uzrok anovulacijskog infertiliteta, posebice nakon uvodjenja novih kriterija (ESHRE-ASRM, 2003.),3 brojna klinička istraživanja pokušavaju identificirati najbolje protokole za indukciju ovulacije u toj skupini bolesnica.
Negonadotropni lijekovi u indukciji ovulacije
Negonadotropne lijekove koristimo u indukciji ovulacije žena koje nemaju urednu spontanu ovulaciju i koje zbog toga ne mogu zanijeti. To su žene s hiperprolaktinemijom, anovulacijske žene WHO I i II skupine, kao i žene s PCOS.
1. Bromokriptin
Hiperprolaktinemija može biti združena s normalnom ili smanjenom razinom gonadotropina i estrogena, te se svrstava u WHO I skupinu anovulacija jer visoka razina prolaktina suprimira otpuštanje GnRH-a promjenom receptivnosti opioidnih receptora. Hiperprolaktinemija može biti povezana i s normalnom razinom gonadotropina i estrogena, čineći na taj način varijantu anovulacije WHO II skupine. Bromokriptin je dopaminski agonist koji se vezuje na dopaminske receptore i inhibira sekreciju prolaktina. U 90% žena kompletna gonadalna fukcija s ovulacijom se uspostavlja unutar tri mjeseca terapije s bromokriptinom uz preporučenu dnevnu dozu od 2,5 do 7,5 mg.
2. Klomifen citrat
Za klinički cilj Svjetska zdravstvena organizacija je podijelila žene u dvije skupine. WHO grupa I sastoji se od žena s anovulacijom, te niskom razinom endogenih gonadotropina i malom produkcijom estrogena. WHO grupa II se sastoji od žena s anovulacijom ili oligoanovulacijom sa širokom lepezom menstruacijskih poremećaja, relativno normalne ili blago povišene razine gonadotropina, ali uz dobru sintezu estrogena. Upravo u toj skupini žena klomifen je učinkovit. U žena u kojih je progesteronski test negativan, te u onih s razinom FSH ispod 20 IU/L vrlo je mala vjerojatnost klomifenske učinkovitosti. Klomifen je dokazano učinkovit u indukciji ovulacije u žena s prolaktinomom koje ne ovuliraju uz bromokriptin.
Klomifen citrat predstavlja najčešće korišteni antiestrogen u liječenju anovulacijskog infertiliteta u žena s intaktnom osovinom hipotalamus-hipofiza-jajnik. Uzrokuje 50% porast endogene razine FSH, te time stimulira rast folikula.
Klomifen se obično preporučuje u dozama od 50–100 mg dnevno, maksimalno pet dana, počevši od 3. do 5. dana ciklusa. U dobro odabranih pacijentica, takav terapijski postupak će postići ovulaciju u 75–80% žena, ali trudnoću na žalost u samo 35–40% žena. Bez obzira na preporuke, mnogi kliničari u žena u kojih se ne postigne ovulacija s navedenom dozom, povisuju dozu klomifena i do 250 mg. Smatra se da je tri do šest ovulacijskih ciklusa dovoljno za procjenu klomifenske učinkovitosti u zanošenju, jer se 75% trudnoća dogadja u prva 3 ciklusa klomifenske terapije.
Nedavno objavljeni, United Kingdom National Institute for Clinical Excellence (NICE, 2004.) postupnik preporuča klomifen kao prvi lijek izbora u liječenju WHO 2 skupine anovulacija do 12 mjeseci uz preporučenu dnevnu dozu 50–150 mg uz maksimalnu dnevnu dozu od 250 mg. U nedavno objavljenoj multivarijatnoj analizi, kao mogući prediktori ishoda klomifenske indukcije ovulacije, navode se FAI (free androgen index), BMI (body mass index), postojanje amenoreje i volumen jajnika.
Oko 20–25% anovulatornih žena s normalnom razinom FSH su klomifen rezistentne, a to su najčešće pretile, inzulin rezistentne i hiperandrogene žene. Broj žena koje zanose primjenom klomifena iznosi 15–50% (Kousta, 1997., NICE, 2004). Oko 7% trudnoća nakon primjene klomifena rezultira blizanačkom trudnoćom, dok je stopa pobačaja 13–25%. Iako se radi o relativno visokoj stopi pobačaja, ona je podjednaka stopi pobačaja u prirodnom ciklusu, kao i u neplodnih žena koje su u postupku IVF-a. Postavlja se pitanje zašto bolesnice u kojih se postiže ovulacija klomifenom ne zanose? Brojni su razlozi tomu: odabir pacijentica, primijenjeni protokol, prisutnost ostalih uzroka subfertilnosti.
Smatra se da povišena razina LH onemogućuje zanošenje, pa se stoga žene s visokom bazalnom razinom LH svrstavaju u skupinu s lošim ishodom na klomifen stimulaciju. Velika razlika između postizanja ovulacije i stope zanošenja tumači se ne samo povišenom razinom LH, već i antiestrogenim učinkom klomifena na endometrij i cervikalnu sluz. I dok se smanjenje cervikalne sluzi može zaobići postupkom intrauterine inseminacije, supresija endometrijske proliferacije indicira lošu prognozu glede zanošenja, ukoliko je debljina endometrija manja od 8 mm.
U praksi se klomifen može koristiti u kombiniranim protokolima s deksametazonom u WHO 2 skupini žena s povišenom razinom DHEAS, te u kombinaciji s gonadotropinima u žena koje ne reagiraju zadovoljavajuće na klomifen u uobičajenim ili povišenim dozama.
U WHO grupi II mogućnost trudnoće u tri pokušaja iznosi 8–25%. U neplodnih parova, u kojih je problem samo anovulacija, šansa za trudnoću je 20–25% po ciklusu u kojem je postignuta ovulacija.
3. Pulzatilni GnRH
Primjenjuje se kompjuteriziranom pumpom koja pulzatilno oslobadja GnRH svakih 90 minuta u dozama koje ovise o načinu primjene. Interval bez terapije ne smije biti kraći od 60, ni duži od 120 minuta.
U jednom dijelu pacijentica s PCOS ovulaciju induciramo pulzatilnim Gn RH samim ili u kombinaciji s klomifen citratom ili analozima GnRH. Protokolom u kojem se prije GnRH daje analog GnRH u periodu od 4–6 tjedana postiže se stanje hipogonadotropnog hipogonadizma koji kasnije dobro reagira na pulzatilni GnRH. U takvom protokolu dolazi do redukcije LH i testosterona u folikulinskoj fazi, pri čemu se postiže ovulacija u 77% bolesnica, te 18–20% trudnoća po stimuliranom ciklusu.
4. Metformin
Značajan problem u bolesnica s PCOS je inzulinska rezistencija koja dovodi do kompenzatorne hiperinzulinemije.
Hiperinzulinemija u žena s PCOS povećava rizik intolerancije glukoze i kardiovaskularne bolesti, ali i povećava razinu androgena što dovodi do anovulacije, amenoreje i infertiliteta. Brojne žene u kojih se inducira ovulacija imaju PCOS povezan s inzulinskom otpornošću i hiperinzulinemijom.
Smanjenje inzulinske koncentracije od neobičnog je značaja u postizanju ovulacije te se stoga kao prvi korak preporuča redukcija tjelesne težine. U žena u kojih se ne postiže zadovoljavajuća tjelesna težina ili u onih koje su normalne tjelesne težine, ali su hiperinzulinemične, koriste se antiinzulinski lijekovi kao što je metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone i sl. Primjenom tih lijekova smanjuje se razina inzulina, a time i razina cirkulirajućih ukupnih i slobodnih androgena.
Veliki broj kliničkih studija dokazao je učinak metformina u dozi od 1500–2000 mg dnevno u žena s PCOS-om. Uspostava normalnog menstruacijskog ciklusa, uz ponovnu uspostavu ovulacije postiže se u 78–96% pacijentica. U randomiziranoj kliničkoj studiji Vandermolen i sur. su dokazali da u pacijentica s klomifen rezistentnim infertilnim PCOS-om, metformin značajno poboljšava stopu ovulacija i zanošenja u usporedbi s placebom.
Rezultati kliničkih studija su dokazali učinkovitost metformina samog ili u kombinaciji s klomifen citratom ili gonadotropinima u žena s hiperinzulinemičnim PCOS-om.
5. Inhibitori aromataze
Obzirom da klomifen značajno smanjuje stopu zanošenja, u kliničku praksu uvodi se aromatazni inhibitor letrozol. Mehanizam djelovanja letrozola je selektivna reverzibilna inhibicija aromataze koja katalizira produkciju estrogena. Aromatazni inhibitori blokiraju konverziju andostendiona i testosterona u estrogene, što rezultira porastom sekrecije gonadotropina i stimulacijom rasta folikula. Dokazan je učinkovit u preliminarnim kliničkim studijama u indukciji ovulacije i zanošenju žena s anovulacijskim PCOS-om, neadekvatnim odgovorom na klomifen, kao i u poboljšanju ovarijskog odgovora na FSH u tzv. "poor responder". Letrozol snizuje broj ampula gonadotropina potreban za indukciju ovulacije. Pošto je letrozol ispitivan u stimulacijama s GnRH antagonistima, zanimljivo će biti kakve će rezultate postići u nadolazećim studijama s GnRH agonistima. Također, letrozol se pokazao kao moguć izbor u sprečavanju hiperstimulacijskog sindroma, primijenjen kod visokorizičnih IVF pacijentica u lutealnoj fazi.
6. Ovarijski drilling
Farquhar i sur. su u metaanalizi šest randomiziranih kliničkih studija usporedbom ovarijskog drilinga i gonadotropinske terapije dokazali podjednaku kumulativnu stopu zanošenja. Ta Cochrane analiza naglašava glavnu prednost ovarijskog drilinga, a to je značajno smanjenje višeplodovih trudnoća u usporedbi s gonadotropinskom terapijom. Takodjer, ovarijski driling značajno smanjuje stopu pobačaja, jeftiniji je terapijski postupak uz izostanak ovarijskog hiperstimulacijskog sindroma.
Danas je preporuka primijeniti ovarijski driling u pacijentica rezistentnih na klomifen citrat, ali i u onih s ovarijskim hiperstimulacijskim sindromom nakon stimulacije gonadotropinima.
Ovulacija
Indukcija ovulacije gonadotropinima
Prvi gonadotropini, dobiveni iz ekstrakta hipofize, bili su mješavina podjednake količine FSH i LH. Zbog potencijalnog rizika Jakob-Creutzfeldove bolesti humani pituitarni gonadotropin nije bio dugo u upotrebi.
Razvojem tehnike ekstrakcije gonadotropina iz urina žena u menopauzi započelo je novo razdoblje u reprodukcijskoj endokrinologiji. Prva generacija humanog menopauzalnog gonadotropina (hMG) (Humegon, Pergonal) sadržavala je FSH i LH u omjeru 1:1, manje od 5% aktivne supstance, te više od 95% bjelančevina iz urina nepoznatog učinka na folikulogenezu. Iako su postali zlatni standard u indukciji ovulacije, zbog vrlo niske pročišćenosti preparata, kontaminacije urinarnim proteinima i visokog sadržaja LH, hMG su pokazali dosta nedostataka. Druga generacija gonadotropina je rezultat pročišćavanja što je povisilo omjer FSH prema LH na 75:1 (μFSH, Metrodin).
Zahvaljujući tehnologiji pročišćavanja monoklonalnim protutijelima dobiven je visoko pročišćen urinarni FSH (HP-FSH, Metrodin-HP). U trećoj generaciji gonadotropina sadržaj LH je sveden na minimalnu razinu, a pročišćenost je povećana na 95–98% (Menopur). Napredak tehnologije omogućio je sintezu rekombiniranog gonadotropina (rFSH), visokog biološkog potencijala, bez LH aktivnosti, te specifične aktivnosti FSH veće od 10.000 i.j. po mg proteina.
Prvi rekombinirani FSH registriran je 1999. godine: folitropin ??(Gonal F) koji sadrži od 37,5 do 150 i.j. rFSH po ampuli. Drugi rekombinirani FSH je folitropin ??(Puregon) koji sadrži 50–200 i.j. rFSH po
ampuli.
Terapija gonadotropinima primarno bi trebala biti supstitucijska u pacijentica koje su izgubile sposobnost reagiranja na vlastite, endogene gonadotropine, ili ih nemaju, zbog poremaćaja na razini hipotalamus-hipofiza, a pri tomu imaju jajnike sposobne za reakciju na egzogene gonadotropine.
Prema WHO klasifikaciji gonadotropini se primjenjuju za stimulaciju ovulacije u dvije skupine:
- I. Amenoroične žene s potpunim nedostatkom funkcije hipotalamo-hipofizne osovine u kojih se ne može dokazati endogeno stvaranje estrogena, imaju nisku ili normalnu razinu FSH, normalne vrijednosti prolaktina, te nemaju dokazanu leziju u hipotalamičko-hipofiznoj regiji.
- II. Pacijentice s disfunkcijom osovine hipotalamus-hipofiza, s različitim menstruacijskim poremećajima, uključujući i amenoreju, ali sa stvaranjem estrogena uz normalnu razinu FSH i prolaktina.
Rezultati terapije gonadotropinima su značajno bolji u grupi I, nego u grupi II. Zadnjih 20 godina pojavila se skupina žena koje liječe neplodnost nekom od metoda potpomognute oplodnje, često in vitro fertilizacijom, a u kojih se postiže višestruka folikulogeneza protokolima u kojima se primjenjuju gonadotropini. Te se pacijentice razlikuju od grupe I i II, jer se najčešće radi o ženama s normalnom razinom hormona i urednim hipotalamičko-hipofizno-ovarijskim feedback mehanizmima.
Gonadotropinska terapija se dakle primjenjuje kao:
- supstitucijska u pacijentica WHO skupine I
- stimulacijska u pacijentica WHO skupine II
- regulacijska u pacijentica grupe II s PCOS-om
- superstimulacijska tzv. kontrolirana ovarijska hiperstimulacija u pacijentica koje liječe neplodnostnekom od metoda potpomognute oplodnje.
WHO skupina I
U liječenju bolesnica WHO I skupine s hipogonadotropnom hipogonadalnom anovulacijom može se koristi pulzatilna GnRH terapija za uspostavu periodičnog otpuštanja FSH i LH. Liječenje hipogonadotropne žene s FSH dovodi do razvoja dominantnog folikula, ali ne i trudnoće. Stoga je nužan egzogeni LH koji se nalazi u pripravku humanog menopauzalnog gonadotropina.
Najnovija istraživanja su dokazala učinkovitost rekombinantnog LH koji omogućava složeni i individualni pristup liječenju. Dokazano je da liječenje hipogonadotropne žene s rekombinantnim FSH i LH (u dnevnoj dozi od 75 IU) rezultira razvojem folikula i trudnoćom.
Dvije randomizirane kliničke studije u periodu od 1970. do 1989. su dokazale na 351 pacijentici WHO skupine I, koje su liječene gonadotropinima, stopu zanošenja od 30% po ciklusu što je podjednako stopi zanošenja u zdravih žena. U 14 kliničkih studija od 1966. do 1984. godine dokazana je kumulativna stopa zanošenja od 90% za hipogonadotropne hipogonadne pacijentice nakon 6 mjeseci liječenja humanim menopauzalnim gonadotropinima. U ovoj specifičnoj, ali maloj skupini žena, bolji rezultati se postižu gonadotropinima koji sadrže FSH i LH, a ne samo FSH, jer je LH potreban za postizanje normalne koncentracije estradiola u žena s nedostatkom gonadotropina.
WHO skupina II
Lunenfeld i sur. su 1982. godine dokazali stopu zanošenja od 22% za anovulacijske bolesnice WHO II skupine liječene hMG.17 Hamilton i sur. su pak prikazali kumulativnu stopu zanošenja od 36–63%. Očiti napredak je vjerojatno posljedica boljeg monitoringa žena.
Glavne komplikacije gonadotropinske terapije, ovarijska hiperstimulacija i višestruka trudnoća, posljedica su višestruke folikulogeneze.
Indukcija ovulacije gonadotropinima u bolesnica s PCOS
Oko 15% bolesnica s PCOS ostaju anovulatorne unatoč terapiji klomifen citratom. Nadalje, oko polovina žena s PCOS u kojih se uspostavi ovulacija ne uspije zanijeti. Sljedeći korak u liječenju "klomifen rezistentnih" žena je gonadotropinska stimulacija. Hipersekrecija LH u bolesnica s PCOS uvjetuje da je urinarni FSH učinkovitiji od hMG koji sadrži FSH i LH. Primjena analoga GnRH, sa ciljem pituitarne desenzitizacije prije indukcije ovulacije gonadotropinima, značajno smanjuje broj komplikacija (ovarijski hiperstimulacijski sindrom i višeplodova trudnoća). Danas se primjenjuju različiti protokoli (step-up ili standardni) i različiti putevi primjene lijeka (intramuskularni ili subkutani) sa ciljem poboljšanja učinkovitosti induktora ovulacije u žena s PCOS.
Dugo vremena su se pacijenticama s PCOS primjenjivali gonadotropini u protokolima stimulacije ovulacije s tzv. regularnim dozama. Takav način primjene gonadotropina rezultirao je relativno visokom stopom zanošenja, ali uz 34% višeplodovih trudnoća, 5% hiperstimulacijskog sindroma i više od 25% spontanih pobačaja. Kada je postalo jasno da je nužno prilagoditi protokole postizanju monofolikulogeneze, započeta je stimulacija ovulacije u tzv. niskodozažnom gonadotropinskom protokolu, temeljenom na tzv. teoriji praga kojom se postiže razvoj jednog dominantnog folikula, a izbjegavaju se ovarijski hiperstimulacijski sindrom i višeplodove trud noće.
Usporedbom s klasičnim protokolom, niskodo zažnim protokolima u pacijentica s PCOS postiže se veći broj trudnoća, manje OHSS, uz 5–6% višeplodovih trudnoća. Takodjer, u takvim se protokolima postiže monofolikulogeneza u 70% bolesnica, uz dvostruko veći broj folikula većih od 16 mm, te dvostruko nižu razinu estradiola u serumu u usporedbi s klasičnim protokolima.
U bolesnica s PCOS se mogu primijeniti i tzv. "step up" i "step down" protokoli. U step down protokolu daje se početna doza od 150 i.j. FSH i smanjuje postepeno do prikaza porasta jednog folikula izmedju 10 do 14 mm. U takvom protokolu se može koristiti hMG, ali i urinarni visokopročišćeni FSH, te rekombinantni FSH.
Gn RH agonisti i antagonisti u indukciji ovulacije
Hipotalamički dekapeptid GnRH ima središnju ulogu u regulaciji funkcije hipotalamus-hipofiza-jajnik. Sintetizira se i oslobadja na pulzirajući način u nucleus arcuatusu preoptičke regije mozga. Posljedica njegova učinka je sinteza i lučenje FSH i LH.
Godine 1972. sintetizirani su prvi GnRH analozi, agonisti zamjenom 6. i 10. aminokiseline u prirodnom GnRH, čime su postali stabilnije molekule od prirodnog GnRH. Sintetski GnRH, u usporedbi s prirodnim GnRH, zahvaljujući modifikacijama, ostaju vezani značajno duže vrijeme na receptorima što dovodi do smanjenja broja receptora tj. do homologne desenzitacije. Time se onemogućuje sinteza i lučenje endogenih gonadotropina što rezultira hipogonadalnim stanjem. Prije tzv. down regulacije prethodi početna faza stimulacije i oslobađanje FSH i LH ili tzv. flare-up učinak. U KOH se analozi GnRH primjenjuju u svrhu prevencije porasta prijevremenog endogenog LH.
Postoje različiti protokoli:
- dugi protokol s dvije modifikacije davanja GnRH agonista u luteinskoj fazi ili ranoj folikulinskoj fazi,
- kratki i ultrakratki protokol gdje se GnRH analozi daju od prvog dana ciklusa s početkom davanja gonadotropina.
Kod dugog i kratkog protokola terapija traje do davanja hCG-a, a kod ultrakratkog samo tri dana. Novija indikacija za upotrebu analoga je davanje umjesto hCG-a za završno sazrijevanje oocita, a radi prevencije OHSS, te kao suplementacija u luteinskoj fazi nakon vraćanja zametaka.
Analozi GnRH se primjenjuju u protokolima indukcije ovulacije u bolesnica s PCOS, ali najviše u protokolima KOH u MPO. Mogu se primjeniti supkutano, intranazalno, intramuskularno, u dnevnim dozama ili kao depo preparati s prolongiranim učinkom. To su buserelin (Suprefact), u obliku nazalnog spreja i intramuskularno, triptorelin (Decapeptyl), za intramuskularnu primjenu u dnevnim dozama od 0,1 mg ili depo od 3,75 mg, te goserelin (Zoladex), kao supkutani implantat od 3,6 mg.
Uvođenjem analoga GnRH u protokole stimulacije poboljšana je sinhronizacija rasta folikula i značajno je reducirana prijevremena luteinizacija. No, zbog negativnog "flare-up" učinka potreban je veći broj ampula hMG, urinarnog ili rekombinantnog FSH što produžuje i poskupljuje postupak. U ciklusima u kojima se stimulira ovulacija rekombinantnim ili urinarnim FSH ostaje minimalna količina LH zbog prejake supresije. Danas se sve više govori da je za kvalitetnu folikulogenezu, uspješnu fertilizaciju i implantaciju nužna odredjena razina LH, pa se u tu svrhu preporučuju kao supstitucija hMG ili hCG, ili u novije vrijeme rekombinantni LH.
Usporedno s GnRH agonistima sintetizirani su i antagonisti koji vezivanjem na receptore na gonadotropnim stanicama hipofize kompetitivno blokiraju djelovanje endogenog GnRH na hipofizu. Nasuprot agonistima kojima je za supresiju lučenja gonadotropina potrebno 10–14 dana, zahvaljujući mehanizmu kompetitivne blokade antagonistima, potrebno je samo 4–8 sati. Nakon modifikacije i smanjenja alergijske reakcije dobiveni su antagonisti treće generacije snažnog i dužeg djelovanja, bez sistemskog učinka s rijetkim nuspojavama. To su cetrorelix (Cetrotid) i ganirelix (Orgalutran) koji se danas koriste u protokolima KOH u MPO u svrhu prevencije prijevremenog porasta LH.
Oni se danas koriste u dva protokola:
- "Lübeck" protokol u kojem se peti ili šesti dan stimulacije s gonadotropinima započinje davanje 0,25 mg Cetrotida do dana davanja hCG-a.
- "Francuski protokol" u kojem se sedmi dan stimulacije gonadotropinima daje jedna bolus doza od 3 mg Cetrotida. Ukoliko petog dana nisu ispunjeni uvjeti za hCG, nastavlja se s Cetrotidom u dozi od 0,25 mg svaka 24 sata do ispunjenja uvjeta za hCG.
Očekuje se da će primjena antagonista GnRH skratiti i pojeftiniti postupak, te omogućiti nove tzv. "friendly" protokole u kojima bi se koristila mala doza rekombinantnog FSH, te GnRH antagonisti kojim bi se izbjegla prijevremena luteinizacija, te pojava ovarijskog hiperstimulacijskog sindroma i višeplodovih trudnoća.
DALJNJA LITERATURA:
| |
gleicher n et alThe role of androgens in follicle maturation and ovulation induction: friend or foe of infertility treatment?
saznaj više |
engleski,
PDF 444 kB |
Zaključak
Brojni endogeni čimbenici determiniraju individualni odgovor na ovarijsku stimulaciju. Nedvojbena je važnost individualnog pristupa u liječenju neplodnosti. Kontroverze i dalje postoje u odabiru preparata za indukciju ovulacije (npr.: rekombinantni ili urinarni gonatropini, čisti FSH ili preparati koji sadrže FSH i LH, antagonisti ili agonisti gonatropin oslobađajućeg hormona i dr.), u odabiru načina podrške žutom tijelu, kao i u pretretmanu (pripremi) s oralnim kontraceptivima.
Iako je pozornost znanstvenih i kliničkih istraživanja usmjerena ka poboljšanju složenih protokola ovarijske stimulacije, danas se sve više govori o prirodnim ciklusima u postupcima MPO-a, naročito IVF-a. Prednost takvih ciklusa je izostanak komplikacija kao što su OHSS i višeplodne trudnoće, jednostavniji su i jeftiniji.
No, učinak prirodnih ciklusa je umanjen visokom stopom odustajanja zbog prijevremene ovulacije ili luteinizacije. Naglašava se potreba za identifikacijom prediktora ishoda indukcije ovulacije što će omogućiti individualizaciju terapijskih protokola.
Prethodno prepoznate pacijentice s očekivano »normalnim « odgovorom imaju odlične rezultate s antagonistima ili agonistima gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH), ali zahtijevaju pažljiv odabir doze i tipa gonadotropina. Pacijentice koje reagiraju s velikim brojem oocita traže blage protokole stimulacije kako bi se spriječio hiperstimulacijski sindrom. Na drugoj krajnosti su "low i poor responder" pacijentice koje usprkos brojnim mogućnostima i protokolima raznih lijekova ne zadovoljavaju ni brojem ni kvalitetom oocita. Svakako su nam potrebna daljnja i nova saznanja o fiziologiji ovarijskog odgovora na stimulaciju ovulacije, kao i pravilna, prediktivna i prospektivna mjerenja ovarijske rezerve.
Oprečno široko raširenom mišljenju, noviji podatci iz studija na laboratorijskim miševima, nedvojbeno ukazuju na doprinos androgena maturaciji oocite. Čini se da djeluju preko androgenih receptora (AR) na transkripcijsku regulaciju antralnih i zrelih folikula, ali i negenomičnim putevima, modulirajući aktivnost FSH u granuloza stanicama. Testrosteron i dehidro epiandrosteron izgledaju učinkoviti u poboljšanju ovarijske rezerve, također vjerojatno sudjeluju i u ranoj folikulogenezi.
Stoga su moguće nova vrste (pomoćnih) lijekova u indukciji ovulacije, koji za razliku od gonadotropina
djeluju na sazrijevanje folikula u ranijim stadijima folikulogeneze.
:: Prof. dr. sc. Marina Šprem, dr. med., :: Klinika za ženske bolesti i porode, KBC-a Zagreb :: Zavod za humanu reprodukciju, Petrova 13 :: e-mail:
marina.goldstajn@gmail.com
izvorni članak
|
Gynaecol Perinato
|
| |
Literatura:
1. Homburg R, Insler V. Ovulation induction in perspective. Hum Reprod Update 2002;8:449–62.
2. National Collaborating Centre for Womens and Children Health – National Institute for Clinical Excellence. Fertility assesment and treatment for people with fertility problems. RCOG 2004.
3. Balen AH, Laven JS, Tan SL, Dewailly D. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Reprod Update. 2003;9(6):505–14.
4. Bayram N, van Wely M, van der Veen F. Recombinant FSH versus urinary gonadotropins or recombinant FSH for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. The Cochrane Library 2004:2.
5. Wang AT, Mullan RJ, Lane MA et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev
2012;24;1(1):33.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne, ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti. Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.
SaveSave