Uvod
Genitalne infekcije uzrokovane humanim papiloma virusom (HPV) sve su više predmetom istraživanja, s obzirom na njihovu relativno visoku učestalost unutar skupine spolno prenosivih
infekcija (engl. sexually transmitted infections STIs), sklonost recidivima, dugotrajno liječenje i mogućnost povezanosti s pojavom zloćudnih bo¬lesti. Osim toga, važno je napomenuti da se HPV genitalne infekcije najčešće pojavljuju u mladoj, generativno sposobnoj populaciji, te je stoga njihovo uspješno praćenje i liječenje obveza svakog društva koje teži napretku.
Etiologija
Danas je poznato oko 150 tipova HPV-a. Na temelju povezanosti prisustva pojedinog genotipa HPV-a na vratu maternice i pojave raka vrata maternice, standardno se određuje onkogeni rizik tipova HPV-a. Tako postoje HPV DNA tipovi niskog rizika (6, 11, 30, 42, 43, 44 itd. ) i HPV DNA tipovi visokog rizika (16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 56 itd.), a neki autori navode i HPV DNA tipove srednjeg rizika (31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 61 itd.). Treba svakako pripomenuti da navedena podjela nije, naravno, konačna, s obzirom da se sustavno otkrivaju i klasificiraju novi tipovi HPV-a, međutim, potrebno je, ipak, određeno vrijeme da se potvrdi onkogeno značenje svakog pojedinog tipa HPV-a.
DALJNJA LITERATURA:
Epidemiologija
U epidemiološkom smislu HPV genitalne infekcije su ubikvitarne i njihov je broj, čini se, u stalnom porastu. Prema rezultatima nekih opsežnih studija u Sjedinjenim Američkim Državama, broj se posjeta liječničkim ordinacijama zbog HPV genitalnih infekcija ušesterostručio u posljednja tri desetljeća. Stoga je incidencija HPV genitalnih infekcija (13/100.000 u 1960. godini u odnosu na 106/100.000 u 1990. i 200/100.000 u 2000. godini) danas tri puta veća u usporedbi s genitalnim herpesom, koji, uz HPV genitalne infekcije, predstavlja jedan od najvećih problema u venerološkoj praksi. U Hrvatskoj, također, HPV genitalne infekcije pripadaju među najčešće STD bolesti. Prema rezultatima nekih epidemioloških studija, kod 60% seksualno aktivnih žena pronađen je HPV u obrisku vrata maternice. Znaci HPV bolesti pronađeni su kod 40-60% muških partnera žena s virusološki dokazanom HPV genitalnom infekcijom. Incidencija HPV genitalnih infekcija najviša je u dobi od 20 do 24 godine i bitno opada nakon 40. godine života, međutim, sve se više pojavljuju (ili prepoznavaju!?) slučajevi HPV genitalne infekcije u dječjoj dobi, kao i u menopuazi, odnosno andropauzi.
Epidemiološki podaci o HPV genitalnim infekcijama najviše su ispitivani u vezi s pojavom raka vrata maternice. Smatra se da se u svijetu godišnje dijagnosticira 500.000 novih slučajeva raka vrata maternice, te da je taj karcinom drugi po redu učestalosti zloćudnih tumora u ženskoj populaciji. Uzevši u obzir činjenicu da je inkubacija HPV genitalnih infekcija relativno duga i da traje od 2 do 9 mjeseci (i dulje), zaražene osobe mogu predstavljati neprepoznati supklinički izvor zaraze i vjerojatno su razlogom relativno teškog načina otkrivanja izvora i praćenja putova širenja HPV genitalne infekcije. Što se tiče onkogenog aspekta HPV-a, zur Hausen je prvi dokazao uzročno-posljedičnu vezu između HPV infekcije, tipom 16 i 18, i karcinoma vrata maternice, zbog čega mu je i dodijeljena Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu 2008.
godine.
Rizični čimbenici i način prenošenja
Čimbenici rizika za prijenos HPV infekcije prvenstveno ovise o imunološkom stanju organizma pojedinca. Prvi spolni odnos u ranoj životnoj dobi, udaja i rađanje u ranoj životnoj dobi, višebrojni spolni partneri, porodi većeg broja djece, spolni odnosi s rizičnim muškim/ženskim partnerom, niski socioekonomski status jesu najčešći čimbenici. Drugi potencijalni čimbenici su korištenje oralnih kontraceptiva, pušenje, konzumacija alkohola, nedostatak vitamina, spolno prenosive bolesti izazvane herpes simplex virusom (HSV), te druge spolno prenosive bolesti (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrrhoeae, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Trichomonas vaginalis, citomegalo virus infekcije). Spolno prenosivi put jeste najčešći put prenošenja. S obzirom da se HPV opisuje i kod djevica, novorođenčadi, djece (kao juvenilna laringealna papilomatoza), zaključilo se da se HPV može prenositi i drugim putevima. Stoga su opisani i drugi načini prenošenja, kao autoinokulacija, perinatalni prijenos, te prenošenje putem kirurških instrumenata. Načini prenošenja uključuju vertikalni, ‘’nevini’’ (autoinokulacija i heteroinokulacija s bradavica na ruci) i spolni odnos.
Patogeneza
Jedan od ključnih patogenetskih koraka u razvitku tumorske bolesti jeste nekontrolirana proliferacija stanica. Temeljni molekularni mehanizmi, koji pokreću i održavaju nekontroliranu diobu tumorske stanice, jesu aktivacija onkogena i inaktivacija tumor supresorskih gena. Onkogeni su geni oni čija je aktivnost povezana sa zloćudnom preobrazbom stanice, dok su tumor supresorski geni oni čija aktivnost koči zloćudnu preobrazbu. Integracija virusa u genom domaćina smatra se bitnim mehanizmom u karcinogenezi. Međutim, u posljednje se vrijeme sve veća pozornost pridaje, uz već relativno dobro istraženu povezanost HPV-a i cervikalne intraepitelijske neoplazije, intraepitelijskim neoplazijama vanjskog genitala u oba spola povezanim s HPV-om. Stoga se sve više govori o, primjerice, penilnoj (PIN), analnoj (AIN), vaginalnoj (VAIN), vulvarnoj (VIN) i skrotalnoj (SIN) intraepitelijskoj neoplaziji. Studije koje istražuju povezanost HPV-a i karcinoma muškog genitalnog sustava (najčešće glans, prepucij ili skrotum), ukazuju na povezanost HPV-a 16 i 18 sa spinocelularnim karcinomom penisa u 44% slučajeva. U nekim je slučajevima bio izoliran HPV 16 u sjemenoj tekućini i obrisku uretre kod bolesnika sa spinocelularnim karcinomom glansa. Značenje HPV-a kod karcinoma prostate nije do kraja razjašnjeno, iako postoje studije koje ukazuju na prisustvo HPV-a 16 i 18 u hipertrofiji i karcinomu prostate.
HPV infekcija
Klinička slika
Genitalne infekcije HPV-a mogu se podijeliti u tri skupine: klinička, supklinička i latentna infekcija. Kliničke infekcije jesu one koje se vide pri pregledu, dok su supkliničke one koje su vidljive nakon premazivanja 3-5% octene kiseline, uz primjenu kolposkopske tehnike. Latentna infekcija karakterizirana je prisutnošću HPV DNA u tkivu, dok je virus odsutan u kolposkopskim i histološkim nalazima, a otkriva se HPV DNA genotipizacijskim metodama. Što se kliničkog aspekta HPV genitalnih infekcija tiče, najčešće govorimo o slijedećim entitetima: condylomata acuminata (šiljasti kondilomi), condylomata plana (ravni kondilomi), gigantski kondilom Buschke-Löwenstein i papulosis Bowenoides i Mb. Bowen u genitalnoj regiji.
Od svih navedenih entiteta najčešći su šiljasti kondilomi - condylomata acuminata. To su papulozne ili nodozne tvorbe, papilomatoznog, odnosno verukoidnog izgleda, najčešće lokalizirane na vanjskom genitalu, često na distalnom dijelu korpusa penisa ili na prepuciju kod muškaraca, odnosno na vulvi kod žena ili pak na analnoj regiji kod oba spola. U posljednje se vrijeme sve više navodi značenje intrauretralnih (meatalnih) kondiloma zbog mogućnosti prijenosa HPV-a u unutrašnje dijelove mokraćnog sustava zbog moguće povezanosti intrauretralnih kondiloma s pojavom karcinoma mokraćnog mjehura i prostate, kao i zbog rezistentnosti na uobičajenu terapiju. No, značenje šiljastih kondiloma ne treba "banalizirati" s obzirom da se u 10-20% slučajeva šiljastih kondiloma mogu detektirati HPV visokog rizika. U novijoj literaturi posebno se opisuju ravni kondilomi - condylomata plana, koji su prije bili opisivani kao varijanta kliničke slike šiljastih kondiloma. Condylomata plana su papilomatozne tvorbe ravnog oblika, najčešće uzrokovane HPV tipovima 16, 18, 31 ili 33. Većina autora ravne kondilome izdvojila je u poseban entitet, ne samo zbog njihovog drugačijeg oblika od šiljastih kondiloma, već i zbog njihove teže kliničke uočljivosti i zbog njihovog znatno većeg onkogenog potencijala u usporedbi s ‘’klasičnim’’ šiljastim kondilomima. Najveći broj HPV genitalnih infekcija vrata maternice, kao i određeni broj asimptomatskih promjena kod muškaraca, pripadaju baš ovom kliničkom obrascu.
Gigantski kondilom Buschke-Löwenstein (BL) je masivna tumorska lezija anogenitalne regije. No, osim kliničke impresivnosti, treba, ipak, navesti i rezultate najnovijih studija koji ukazuju na kliničke i histološke znakove malignosti (u smislu veruko¬znog karcinoma) i detekciju HPV tipova visokog rizika kod ovog entiteta. Kod bovenoidne se papuloze, tvorbe sastavljene od multiplih papula najčešće lokaliziranih na vanjskom spolovilu, histološki nalaze znaci stanične atipije koji podsjećaju na Morbus Bowen ili spinocelularni karcinom in situ. Iz bovenoidne papuloze izoliran je najčešće HPV 16. Na temelju svega navedenog vidljivo je da danas govorimo o širokom spektru kliničkih promjena izazvanih HPV-om. Međutim, u posljednje se vrijeme sve veća pozornost pridaje, uz već relativno dobro istraženu povezanost HPV-a i cervikalne intraepitelijske neoplazije, intraepitelijskim neoplazijama vanjskog genitala u oba spola povezanim s HPV-om. Stoga se sve više govori o, primjerice, penilnoj (PIN), analnoj (AIN), vaginalnoj (VAIN), vulvarnoj (VIN) i skrotalnoj (SIN) intraepitelijskoj neoplaziji. Studije koje istražuju povezanost HPV-a i karcinoma muškog genitalnog sustava (najčešće glans, prepucij ili skrotum) ukazuju na povezanost HPV-a 16 i 18 sa spinocelularnim karcinomom penisa u 44% slučajeva. U nekim je slučajevima bio izoliran HPV 16 u sjemenoj tekućini i obrisku uretre kod bolesnika s planocelularnim karcinomom glansa. Značenje HPV-a kod karcinoma prostate nije do kraja razjašnjeno, iako postoje studije koje ukazuju na prisustvo HPV-a 16 i 18 u hipertrofiji i karcinomu prostate. Na temelju svega navedenog vidljivo je da danas govorimo o širokom spektru kliničkih promjena izazvanih HPV-om.
Dijagnoza
Klinički pregled je osnova za postavljanje dijag¬noze vidljivih HPV lezija vanjskog spolovila. Pregledati treba cijelu anogenitalnu regiju, uz pomoć jakog svjetla i povećala. Supklinički oblik bolesti može se vidjeti tek nakon premazivanja tkiva 3-5%-tnom octenom kiselinom i primjenom kolposkopa. Supkliničke lezije, vidljive peniskopom, mogu se klasificirati kao ravne, papularne, PIN promjene (u acidobijelom epitelu punktacije), klasični kondilom i nespecifične lezije. Nespecifični i/ili lažno pozitivni peniskopski nalaz najčešće nalazimo kod mikrotrauma, upalnih procesa, najčešćih gljivičnih infekcija (kandidijaza ili trihomonijaza), zatim folikulitisa, kontaktnog alergijskog ili iritativnog dermatitisa, te nekih bolesti poput vulgarne psorijaze i lichnen planusa (53). Karakteristične histološke promjene HPV genitalnih infekcija su koilociti. Koilociti su morfološki promijenjene stanice, koje su inficirane HPV-om. Te stanice karakterizira perinuklearna citoplazmatska vakuolizacija, veći broj nepravilnih jezgra, grube nakupine kromatina i polikromazija. Javljaju se u slučaju produktivne infekcije (’’vegetativne’’) viralne replikacije. Osim svjetlosnim mikroskopom, prisutnost HPV-a može se dokazati elektronskim mikroskopom i imunohistokemijskim metodama. Međutim, sve ove metode imaju relativno nisku osjetljivost i specifičnost, a osim toga, ne omogućavaju genotipizaciju HPV-a. Danas se za preciznu dijagnostiku zaraze HPV-om isključivo upotrebljavaju metode molekularne dijagnostike. Molekularne metode za detekciju DNA temelje se na lančanoj reakciji polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) ili na hibridizaciji nukleinskih kiselina.
DALJNJA LITERATURA:
Liječenje
Još uvijek ne postoji idealno sredstvo za etiološko liječenje HPV infekcija urogenitalnog trakta. Liječenje se, u načelu, svodi na mehaničko odstranjenje manifestacija HPV genitalne infekcije. Iako jedan dio neliječenih genitalnih infekcija (osobito onih koje nisu jasno klinički manifestne, dakle, latentne i/ili supkliničke infekcije) može spontano regredirati, moguća je i perzistencija HPV-a, koja može dovesti do progresije bolesti. U svakom slučaju, iznimno je važna što ranija dijagnoza HPV genitalnih infekcija u oba partnera, kako bi se spriječio nastanak prekanceroza, kao i karcinoma urogenitalnog trakta.
Infekcije izazvane HPV-om mogu se liječiti podofilinom, podofilatoksinom, krioterapijom, lokalnom primjenom 5-fluorouracila, triklor octenom kiselinom, imiquimodom, intralezijski ili peroralno primijenjenim interferonom, intralezijski primijenjenim bleomicinom, ekskohleacijom, elektrokoagulacijom, klasičnom i laserskom kirurškom terapijom. Treba svakako napomenuti da izbor terapijskog sredstva ovisi i o izraženosti i lokalizaciji kliničkih promjena, iskustvu terapeuta, stavu bolesnika, kao i o ekonomskim okolnostima. Terapijske suopcije ponekad vrlo neugodne za bolesnika, frustrirajuće za liječnika i, unatoč svemu, recidivi mogu biti česti i terapijski uspjeh skroman.
Prevencija primjenom HPV cjepiva
Svakako treba napomenuti da su u svijetu, pa tako i u Hrvatskoj, registrirane dvije vakcine pro¬
tiv HPV-a: četverovalentno cjepivo protiv četiri najčešća HPV DNA tipa (HPV DNA 6, 11, 16 i 18) i dvovalentno protiv dva najčešća tipa visokog rizika (HPV DNA 16 i 18). HPV vakcina definitivno predstavlja značajan pomak u pristupu HPV genitalnim infekcijama, pri čemu, jasno, ne smiju biti zanemareni ni ostali aspekti prevencije poput edukacije, odgovornog spolnog ponašanja i primjene kondoma. Navedene su vakcine, kao i većina drugih vakcina, prije svega, profilaktičke, te se očekuje uvođenje HPV vakcine u rutinski program cijepljenja. Četverovalentno cjepivo usmjereno je na prevenciju cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN), intraepitelne neoplazije drugih dijelova vanjskog genitalnog sustava žena i muškaraca, kao npr. vulve (VIN), vagine (VAIN), penisa (PIN) ili anusa (AIN), te na prevenciju anogenitalnih bradavica oba spola. Prevencijom pojave navedenih invazivnih lezija, spriječila bi se progresija bolesti prema karcinomu vrata maternice. Dvovalentno cjepivo usmjereno je na prevenciju cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN) i prevenciju karcinoma vrata maternice. Stoga je cilj cijepljenja zaštititi djecu i adolescente, oba spola, prije prvog mogućeg kontakta s HPV-om. U tu svrhu važno je procijepiti mladu populaciju u dobi već od devet, odnosno 12 godina. Najnoviji rezultati multicentričnih studija učinkovitosti četverovalentne HPV vakcine na velikom broju muških ispitanika, nedvosmisleno ukazuju na visoku učinkovitost protiv sva četiri ispitivana HPV DNA tipa, obuhvaćena ovim cjepivom. Svakako treba uzeti u obzir i činjenicu da, u užem smislu riječi, etiološka terapija HPV-a još uvijek ne postoji i da je liječenje najčešće višekratno, ponekad neugodno za bolesnika i zahtjevno za liječnika, a recidivi se mogu, unatoč liječenju, pojaviti u 30-70% slučajeva. Na temelju svega navedenog jasno je da su HPV genitalne infekcije vrlo veliki zdravstveni problem i muškarcima, kako zbog epidemioloških, tako i zbog onkoloških i psiholoških reperkusija, te tu činjenicu treba uzeti u obzir pri razvoju suvremene strategije za prevenciju spolno prenosivih bolesti.
:: Prof. dr. Mihael Skerlev, dr.med :: Klinika za kožne i spolne bolesti KBC Zagreb, Šalata 4 ::
|
|
|
Literatura:
1. Nicolau SM, Martins NV, Ferraz PE, Stavale JN, Goncalves WJ, Baracat EC,
de Lima GR. Importance of peniscopy, oncologic cytology and
histopathology in the diagnosis of penile infection by human
papillomavirus. Rev Paul Med 1997; 115:1330-5.
2. Rauscher M. Risk of cervical cancer associated with 30 HPV types classified. N Engl J Med 2003: 348.
3.
Elgui de Oliveira D. DNA viruses in human cancer: An integrated
overview of fundamental mechanisms of viral carcinogenesis. Cancer Lett
2007; 247:182- 96.
4. Hippelainen M, Syrjanen S. Prevalence and risk
factors of genital human papillomavirus (HPV) infections in healthy
males: a study of Finnish conscripts. Sex Transm Dis 1993; 20:321-8.
5. Ferenczy A. Epidemiology and clinical pathophysiology of condylomata acuminata (Review). Am J Obstet Gyn 1995, 172:1331-9.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i
događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha
navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o
uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao
takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti
informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje
zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim
medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene
kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo
i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o
bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore
kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne,
ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti.
Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko
medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim
članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih
od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i
specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon
odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.