Uvod
Tijekom jedne godine u svijetu se učini oko jedan milijun postupaka in vitro fertilizacije. Prvo dijete začeto izvan tijela majke rođeno je 1978 godine u Velikoj Britaniji. Procjenjuje se da je do danas rođeno više od 3,5 milijuna djece začeto na taj način. U nekim zemljama, poput Danske, Slovenije i Belgije, jedno od 20 (4,1–4,9%) djece koja se rode tijekom jedne godine, začeta su postupkom IVF-a.
Veliki je postotak višeplodovih trudnoća poslije IVF-a. U SAD-u, 2001 godine, 54% trudnoća poslije IVF-a su bile višeplodove trudnoće (VT). Od 1980 godine, zahvaljujući ponajviše IVF-u broj porođenih dvojaka porastao je za 75%, a trojaka za 400%. Poslije standardnog (konvencionalnog) postupka IVF-a, u Europi je još uvijek oko 22%, a u SAD oko 35% VT-a. Višeplodove trudnoće češće završavaju prijevremenim porodom. Djeca rođena prije termina imaju lošiji perinatalni ishod i veći neonatalni morbiditet.
Financijski učinci višeplodovih trudnoća na fondove zdravstvenih osiguranja su veći od cijene IVF postupka. Stoga se VT, uz ovarijski hiperstimulacijski sindrom (OHSS), danas smatraju glavnom komplikacijom standardnog ili konvencionalnog IVF-a. Unatoč dugogodišnjem iskustvu s novim lijekovima za stimulaciju ovulacije te primjeni novih tehnologija i postupaka koji su značajno poboljšali kvalitetu rada u laboratorijima za IVF, uspješnost je i dalje na razini od oko 30% trudnoća po transferu embrija (ET). Oko 50% žena koje započnu liječenje neplodnosti postupkom IVF-a nikada ne zanesu, a prema podatcima iz Nizozemske 62% parova odustaje od daljnjih postupaka poslije tri neuspjela pokušaja IVF-a.
Danas niz stručnjaka u liječenju neplodnosti oplodnjom izvan tijela zastupa mišljenje da su potrebne promjene koje će taj postupak učiniti jednostavnijim, kraćim, s manje emocionalnog i fizičkog stresa posebice za ženu, uspješnijim, ali i jeftinijim. Predlaže se i nova definicija uspješnosti liječenja neplodnosti izvantjelesnom oplodnjom, temeljena isključivo na broju živorođene, zdrave i donošene djece, u dogovorenom periodu liječenja, a ne u jednom ciklusu.
DALJNJA LITERATURA:
Kontrolirana ovarijska stimulacija
Tijekom 25 godina KOS je primjenjivan s ciljem dobivanja što većeg broja oocita i zametaka da bi se prevladala nesavršenost laboratorijskog dijela postupka IVF, omogućila selekcija jednog ili više kvalitetnih embrija za prijenos u maternicu i postigao što veći broj trudnoća u jednom ciklusu. Dugi protokol s agonistima GnRH-a i relativno visokim dozama egzogenog FSH-a bio je najviše primjenjivan. On je dugotrajan, složen i skup. Potrebno je intenzivno praćenje folikulogeneze zbog određivanja najboljeg vremena za aspiraciju jajnih stanica, ali i opasnosti od razvoja OHSS-a. Češći je emocionalni i fizički stres, zbog psihičkog i fizičkog opterećenja pacijentica, a češće je i odustajanje od novih pokušaja nakon neuspjeha. Dosta je i nejasnoća o dugotrajnim rizicima, poput češće pojave ovarijskog raka, povećane učestalosti djece niske porodne težine i djece s anomalijama poslije konvencionalnog IVF-a. Edwards je 1996. godine prvi upozorio na potrebu uvođenja blažih protokola KOS-a. Cilj takve blaže ili blage stimulacije ovulacije je smanjiti moguće rizike i komplikacije IVF-a.
Potencijalni prigovor glede primjene takvih protokola je da bi slabiji odgovor jajnika, nakon blaže stimulacije, mogao smanjiti i broj trudnoća po ciklusu. Niz je dokaza o potencijalno negativnom učinku visoke razine steroida, za vrijeme konvencionalnog KOS-a, na receptivnost endometrija, funkciju žutog tijela te kvalitetu oocita i embrija, ali i o korisnom učinku blaže ovarijske stimulacija na potencijal embrija za implantaciju i receptivnost endometrija. Važan doprinos preporuci češće primjene blagih protokola ovarijske stimulacije je i prijedlog nove definicije uspješnosti postupka IVF-a.
Predlaže se da uspješnost postupka IVF-a treba procjenjivati teme ljem broja poroda zdrave, donošene djece, u dogovorenom periodu liječenja, a ne u jednom ciklusu. Inzistiranje na što većoj uspješnosti u jednom ciklusu zahti jeva agresivni KOS uz povišen rizik nuspojava i komplikacija.
U postupku liječenja neplodnosti postupkom IVF-a važna je uloga kliničara. Osim postavljanja indikacije za sam postupak, kliničar odabire za svoju pacijenticu protokol KOS-a za IVF. Danas je moguće odabrati postupak u prirodnom ciklusu, čistom prirodnom ciklusu bez hormonske intervencije ili kontroliranom prirodnom ciklusu, uz primjenu antagonista GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a uz kraću primjenu manjih doza gonadotropina. Postupak se može raditi i u stimuliranom ciklusu u kojem se koriste standardni ili blagi protokoli za stimulaciju ovulacije.
Preporuka je da bi odabir protokola trebao biti individualan, prilagođen dobi žene, njezinom BMI-u, te rezervama jajnika. Rezerve jajnika moguće je procijeniti temeljem pretraga koje se rade prije ulaska u postupak.
Određuje se bazalna razina hormona, anti-Müllerova hormona (AMH-a), inhibina B, FSH-a, estradiola (E2) te omjer FSH/LH. Mogu se raditi i dinamički testovi kojima se pro cjenjuje funkcija jajnika, koristeći agoniste GnRH-a, egzogeni FSH ili klomifen citrat (CC). Ul trazvučni biljezi uključuju volumen jajnika, broj antralnih folikula (AFC), ali i 3D power dopler biljege (indeks vaskularizacije protoka, rezistenciju uterine i perifolikularne vaskularizacije). U takvim individualno odabranim protokolima KOS-a ipak su moguća iznenađenja koja su genetski uvjetovana, poput polimorfizma gena za FSH receptore i polimorfizma LH-a (beta varijanta LH: v-beta LH). Moguća je identifikacija takvih pacijentica uz pomoć molekularne genetske analize. Zbog toga neki autori zastupaju stav da je najbolji način za odabir idealnog protokola iskustvo odgovora jajnika na prvi KOS.
Klomifen citrat i inhibitori aromataze u protokolima KOS-a za IVF
Anti-estrogen klomifen citrat (CC) je prvi preparat primijenjen za stimulaciju ovulacije za IVF. Ubrzo su mu dodani gonadotropini, a kasnije je u potpunosti zamijenjen učinkovitijim protokolima s gonadotropinima. CC djeluje tako da povisuje sekreciju endogenog FSH-a smanjujući učinak negativne povratne sprege estrogena.
Primjena gonadotropina zajedno s CC-om može smanjiti neželjeni anti-estrogeni učinak CC-a na endometrij, koji je odgovoran za relativno mali broj implantiranih zametaka, i tako povisiti uspješnost postupka. Prisutni CC svojim sinergističkim djelovanjem smanjuje potrebu za gonadotropinima. Dva su kontrolirana pokusa (RCT – randomized controlled trial) usporedila uspješnost protokola s CC-om i gonadotro pinima sa standarnim dugim protokolom s agonistima GnRH-a. Jedan je pokazao da je značajno veći broj odustajanja i manji broj trudnoća u protokolu s CC-om i HMG-om, ali i znatno veća potrošnja ampula HMG-a i dulje trajanje KOS-a u dugom protokolu s agonistima GnRH. Druga studija je pokazala da, prema broju trudnoća i broju pacijentica koje su otpale od postupka, protokol s CC-om i 225 i.j. FSH i 75 i.j. rLH je usporediv sa standarnim dugim protokolom.
Primjena antagonista GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a u protokolima s CC-om otvorila je nove mogućnosti. Lin i sur. su u kontroliranom pokusu pokazali da se u protokolu s antagonistima, CC-om i HMG-om ostvaruje podjednaki broj trudnoća kao i u standardnom protokolu s agonistima, uz značajno manju potrošnju HMG-a i značajno kraće trajanje KOS-a. Sasvim oprečni rezultati su dobiveni u drugim studijama. Zbog premalog broja kvalitetnih studija još je nejasna korist primjene antagonista GnRH-a u protokolima s CC-om i HMG-om.
Heterogenost studija ne dopušta još ni jasan zaključak o mogućoj koristi primjene CC-a u KOS-u za IVF, osim što su protokoli s CC-om blaži i jeftiniji. Potrebne su dodatne studije da bi se iznašao najučinkovitiji protokol ovarijske stimulacije s CC-om u postupku IVF-a.
Inhibitori aromataze (IA) selektivno inhibiraju konverziju androgena u estrogene u granuloza stanicama folikula u razvoju, što ima za posljedicu porast intraovarijskih androgena i manjak estrogena. Inraovarijski androgeni mogu imati jaki učinak na rani razvoj folikula.
Povisuju broj preantralnih i malih antralnih folikula, stimuliraju proliferaciju teka i granuloza stanica, a inhibiraju procese apoptoze. Kada se IA-i primijene u ranoj folikularnoj fazi, zbog reducirane povratne sprege estrogena i povišene sekrecije gonadotropina bit će smanjena potreba za egzogenim gonadotropinima. U usporedbi s CC-om potencijalna prednost upotrebe IA-a je izostanak iscrpljenja estrogenih receptora i kraće zadržavanje u organizmu (IA 45 sati, a CC nekoliko tjedana). Značajno niža razina estrogena može pozitivno utjecati na kvalitetu oocite i uspješnost postupka IVF-a. Klinička uporaba IA-a je započeta još prije 20 godina, u liječenju uznapredovalog raka dojke u žena u postmenopauzi.
Kasnije su primijenjeni u indukciji ovulacije u neplodnih žena, ali i u protokolima blage i sigurnije ovarijske stimulacije za IVF, za pacijentice s rakom dojke. Neke su studije ukazale na mogući teratogeni učinak IA-a, no u većim studijama to nije potvrđeno. Malo je podataka o uporabi IA-a u ovariskoj stimulaciji za IVF. U preliminarnoj nekontroliranoj studiji u kojoj je za stimulaciju ovulacije za IVF primijenjen IA letrozol u dozi od 2,5 mg od 3.–7. dana ciklusa, uz HMG od 7. dana ciklusa i antagonist GnRH-a bilo je 27% trudnoća koje su se dalje razvijale.
Verpoest i sur. su u svojoj studiji našli da uporaba IA-a uz rFSH i antagoniste, u stimulaciji ovulacije za IVF, u pacijentica s dobrom prognozom, rezultira dobivanjem većeg broja oocita i većim brojem kliničkih trudnoća, u odnosu na skupinu pacijentica bez letrozola. Potrebno je više kontroliranih pokusa da bi se moglo procijeniti moguću korist uporabe IA-a u protokolima KOS-a za IVF.
Ovarian Stimulation
Gonadotropini u protokolima KOS-a za IVF
Danas su nam na raspolaganju urinarni visoko pročišćeni gonatotropini, uHP-FSH i uHP-HMG, te rekombinantni, rFSH i rLH. Veliki je broj studija objavljen u literaturi koje su usporedile njihov utjecaj na uspješnost postupka IVF-a. Al-Inany i sur. u svojoj meta-analizi 12 pokusa koji su usporedili uspješnost uHP-HMG-a i r-FSH-a u KOS-u za IVF, našli su značajno veći broj živorođene djece nakon KOS-a s uHP-HMG (OR; 1,20, 95%Cl 1,01–1,42) u odnosu na rFSH, uz podjednak broj pacijentica s OHSS-om, ali uz kraće trajanje KOS-a i manji broj potrošenih ampula u protokolu s rFSH-om. Autori zaključuju da je uHMG superioran rFSH-u s obzirom na kliničke ishode, s podjednakom sigurnošću za pacijentice uz oba preparata.
Meta-analiza 8 pokusa Westergaarda i sur. iz 2009. godine koji su usporedili učinak istih gonadotropina u tri protokola KOS-a za IVF (bez analoga, dugi i kratki protokol s agonistima GnRH) pokazala je da je broj trudnoća poslije KOS-a s uHP-HMG-om granično značajno veći (OR 1,28; 95% Cl 1,00–1,64) u odnosu na rFSH, ali nije nađena razlika u broju živorođene djece (OR 1,27; 0,95% Cl 0,98–1,64). Stoga autori preporučuju uporabu jeftinijeg preparata.
Neke su studije pokazale da je cijena živorođenog djeteta po ciklusu IVF-a manja kada se za KOS koristi uHP-HMG, premda ima i studija koje tvrde da je cijena živorođenog djeteta niža s rFSH i da se taj cilj uz rFSH prije ostvaruje. Lehart i sur. su 2010. godine u metaanalizi koja je obuhvatila 16 studija s 4040 pacijentica našli da se primjenom uHP-HMG-a, u odnosu na rFSH, u KOS-u za IVF, dobiva manji broj oocita, uz više potrošenih ampula hormona. Autori zaključuju da uz transfer svježih zametaka uspješnost postupka IVF-a je podjednak uz uHP-HMG i rFSH.
Van Welly i sur. su 2011. objavili članak o nekoliko sistematskih pregleda koji su usporedili uspješnost rFSH-a s uHP-HMG-om, uP-FSH-om i uHP-FSH-om. U 42 studije kojima je obuhvaćeno 9606 parova u KOS-u za IVF, uspoređujući rFSH s urinarnim gonadotropinima, nisu našli razliku u broju živorođene djece ili broju OHSS-a. Uspoređujući samo rFSH s uHP-HMG-om nađeno je značajno manje živorođene djece u rFSH grupi, ali je ta razlika vrlo mala. Nema razlike u broju živorođene djece ako se usporedi rFSH s uP-FSH-om ili uHP-FSH-om. Autori zaključuju da su svi gonadotropini podjednako učinkoviti i sigurni u KOS-u za IVF i da su daljnje studije nepotrebne.
Novi gonadotropinski pripravci su kombinacija rFSH+rLH33 u jednom pripravku, te korifolitropin alfa koji ima isti farmakodinamački profil kao rFSH, ali produženo djelovanje. Jedna subkutana injekcija zamjenjuje sedam injekcija rFSH-a, koje se daju u dnevnim dozama. Rezultati nedavno objavljenog RCT-a su pokazali da protokol KOS-a s uHPHMG- om i protokol s rFSH+rLH-om, u dugom protokolu s agonistima daju podjednaku šansu za trudnoću uz nešto veći rizik za OHSS uz rFSH+rLH.
Dva kontrolirana pokusa su pokazala da je broj trudnoća podjednak kada se koriste rFSH ili alfa-korifolitropin u protokolu s antagonistima. U trećine pacijentica koje su koristile alfa-korifolitropin već su osmi dan KOS-a bili ispunjeni kriteriji za korionski gonadotropin (hCG) i nije bilo potrebe za dodatnim količinama rFSH-a. Podjednak je i broj pacijentica s OHSS-om. Zaključak tih studija je da je alfa-korifolitropin novi rekombinantni hormon koji se može sigurno i s dobrim uspjehom primijeniti za višestruki razvoj folikula u prvih sedam dana KOS-a za IVF/ICSI
Analozi GnRH-a za prevenciji prijevremenog porasta endogenog LH-a u KOS-u za IVF
Koju vrstu analoga GnRH-a odabrati za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a? Rezultati meta-analiza kontroliranih pokusa su pokazali da vrsta primijenjenog analoga GnRH-a nema značajniji učinak na uspješnost postupka, ako se uspješnost procjenjuje brojem živoro đene djece. Broj živorođene djece poslije IVF/ICSI-a ovisi više o dobi, zdravstvenom stanju i stilu života oba partnera, razini kvalitete rada u laboratoriju za IVF, a manje o vrsti primijenjenog analoga.
Relativni rizik za teški oblik OHSS-a uz antagoniste GnRH-a, manji je za 39%, intervencija radi prevencije OHSS-a manje je za 54%, a broj hospitaliziranih pacijentica zbog jakog OHSS-a manji je za 54%, u odnosu na pacijentice u kojih su primijenjeni agonisti GnRH-a tijekom KOS-a za IVF.
Antagonisti GnRH-a sprječavaju prijevremeni porast endogenog LH-a kompetetivnom blokadom receptora za GnRH. Pri tome izostaje »flar up« učinak agonista. Primjena antagonista od srednje do kasne folikulinske faze, u periodu najvećeg rizika prijevremenog porasta endogenog LH-a, dopušta početak razvoja folikula u spontano započetom menstruacijskom ciklusu, bez dodatnog hormonskog utjecaja na odabir kohorte folikula u ranoj folikulinskoj fazi. Podjednako nema rane supresije endogenog FSH-a i omogućen je spontani porast njegove razine u folikulinskoj fazi ciklusa. Zbog toga je manja potrošnja lijekova, kraće trajanje KOS-a, manje je nuspojava i niža je cijena protokola. Mogući su i češći postupci IVF-a u istom vremenskom periodu, u odnosu na protokole s agonistima GnRH-a.
Rezultati meta-analize 27 studija, koje su usporedile uporabu agonista i antagonista u KOS-u za IVF, pokazali su da primjena antagonista skraćuje trajanje KOS-a, količinu po trošenih ampula gonadotropina i učestalost OHSS-a. Uporaba antagonista nije vezana uz pojavu cista koje češće nastaju zbog »flare up« učinka agonista.
Danas se ipak agonisti GnRH-a još uvijek najviše primjenjuju u većini centara za IVF, za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a, vjerojatno zbog jasne pozicije u standardnim protokolima, početnih izvješća o slabijoj uspješnosti postupka IVF i reduciranoj fleksibilnosti programa IVF-a uz antagoniste.
Prema nekim izvješćima smanjuje se uporaba agonista, a raste uporaba antagonista u protokolima KOS-a za IVF. Sve je više preporuka da bi, s obzirom na učinkovitost, sigurnost i toleranciju, antagonisti trebali biti puno češće prvi izbor u prevenciji prijevremenog porasta endogenog LH-a u modernim pacijentu prilagođenim individualnim protokolima KOS-a za IVF. Intenzivnija primjena antagonista GnRH-a značajno je pridonijela razvoju i većoj uporabi blažih protokola stimulacije ovulacije za IVF.
GnRH agonisti umjesto hCG-a za završno sazrijevanje oocita u KOS-u za IVF
Primjena antagonista GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a u protokolima KOS-a za IVF, omogućila je uporabu agonista GnRH-a, umjesto korionskog gonadotropina (hCG-a), za završno sazrijevanje oocita i određivanje vremena aspiracije. Agonisti GnRH-a učinkovito potiču završno sazrijevanje oocite i ovulaciju, premda postoji bitna razlika u LH vršku koji je potaknut agonistima GnRH-a i LH-a vrška u prirodnom ciklusu. LH vršak u prirodnom ciklusu razvija se u tri faze, što traje ukupno 48 sati. LH vršak poslije agonista GnRH-a razvija se u dvije faze i traje 24–36 sati, što je razlog lučenju niže razine gonadotropina iz hipofize. Posljedica toga je nedostatna funkcija žutog tijela i nedostatna kvaliteta luteinske faze. Unatoč toj razlici stimulirani ciklus za IVF, u kome se koristi agonist GnRH-a za završno sazrijevanje, bliži je prirodnom ciklusu nego kada se primjenjuje hCG.
U prvim kontroliranim pokusima nađen je iznimno visoki broj ranih pobačaja i manji broj trudnoća, kada je primijenjen agonist GnRH umjesto hCG-a, uz podržanu terapiju u luteinskoj fazi s progesteronom i estradiolom. Slabiji ishodi postupka IVF-a pripisani su neadekvatnoj funkciji žutog tijela i neadekvatnom razvoju endometrija. Dobri ishodi postupka IVF-a, nakon transfera odmrznutih zametaka nastalih oplodnjom doniranih oocita iz ciklusa u kojima je primijenjen agonist GnRH-a, umjesto hCG-a, samo su potvrdili to mišljenje.
Rezultati velike randomizirane studije, u kojoj su pacijentice 35 sati poslije agonista GnRH-a, koji je primijenjen za završno sazrijevanje i određivanje vremena aspiracije oocita, dobile 1500 i.j hCG-a, pokazali su da nema značajne razlike u ishodima IVF-a, u takvom protokolu u odnosu na protokol s hCG-om. Dobiveno je i više zrelijih oocita, a nije bilo OHHS-a. Rezultati zadnje metaanalize 11 kontroliranih pokusa su pokazali da primjena agonista GnRH-a umjesto hCG-a za završno sazrijevanje oocita, daje manji izgled za rođe nje živorođenog djeteta (OR 0,44, 95% Cl 0,29–0,68) i kliničku trudnoću (OR 0,45, 95% Cl 0,31–0,65) u paci jentica sa svježim ET-om. Učestalost srednjeg do jakog OHSS-a značajno je niža u ciklusima gdje je korišten agonist GnRH (OR 0,10, 95%, Cl 0,01– 0,82). U ciklusima s doniranim oocitama nije bilo razlike u broju živorođene djece (OR 0,92, 95%, Cl 0,53– 1,61).
U luteinskoj fazi ciklusa pacijentica koje su uključene u ove studije, podržajna terapija bila je progesteronom ili progesteronom i estradiolom. Možemo zaključiti da se radi o vrijednoj novoj modifikaciji protokola KOS-a s potencijalnom koristi. Primjenom agonista GnRH-a za zavr šno sazrijevanje oocita, umjesto hCG-a, u rizičnih pacijentica je moguće izbjeći OHSS. Podržajna terapija s malim dozama hCG-a primijenjena rano u luteinskoj fazi ili zamrzavanje zametaka i prijenos u prirodnom ciklusu, daje podjednaki izgled za rođenje živog djeteta poslije IVF-a, kao i protokoli u kojima se primjenjuje hCG.
Protokoli za IVF
Jajne stanice za IVF mogu se dobiti iz prirodnog ciklusa ili stimuliranog ciklusa žene. Kada govorimo o prirodnom ciklusu za IVF moramo razlikovati čisti prirodni ciklus, u kojem nema nikakvih medikamentoznih dodataka i modificirani prirodni ciklus, u kojem se koriste antagonisti GnRH-a za prevenciju spontane ovulacije i hCG ili GnRH agonist za završno sazrijevanje oocite. Stimulirani ciklusi za IVF mogu biti blago stimulirani, u njima je cilj stvoriti 3–5 folikula, ali i smanjiti nuspojave i rizike konvencionalnog ili standarnog KOS-a, uključujući i OHSS i VT. Neki autori zastupaju stav da bi termin »blagi protokoli« stimulacije ovulacije trebalo koristiti uglavnom za oralnu stimulaciju ovulacije s CC-om i IA-om, a termin »blaži protokoli« stimulacije ovulacije za cikluse u kojima se koriste niže doze gonadotropina, HMG-a ili FSH-a.
»International sociaty for mild approache in assisted reproduction« (ISMAAR) sugerira da bi dnevne doze od 150 i.j. HMG-a ili FSH-a trebalo uzeti kao granicu koja dijeli blagi IVF od konvencionalnog ili standarnog ciklusa za IVF. Konvencionalni protokoli KOS-a za IVF, koji se danas još uvijek najviše primjenjuju, protokoli su u kojima se koriste standarne ili konvencionalne doze HMG-a ili FSH-a s ciljem stvaranja oko 10 zrelih filikula. U tim protokolima koriste se agonisti ili antagonisti GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a. Za završno sazrijevanje jajnih stanica primjenjuje se hCG.
Prva uspješna trudnoća poslije IVF-a ostvarena je u prirodnom ciklusu. Prosječna cijena postupka IVF-a u prirodnom ciklus je 20–23% cijene u stimuliranom ciklusu, a broj kliničkih trudnoća je 7,2%. Samo su četiri kontrolirana pokusa usporedila uspješnost IVF-a u prirodnom i stimuliranom ciklusu. U odnosu na cikluse za IVF u kojima je stimulirana ovulacija CC-om, dugom protokolu s agonistima i HMG te dugom protokolu s malim dozama agonista i rFSH-a, u prirodnom ciklusu je bio stalno manji broj trudnoća. No neke su studije poka zale, da je vjerojatnost trudnoće nakon četiri prirodna ciklusa u postupku IVF-a 46%, a broj živorođene djece 32% u odabranim skupinama pacijentica. Predlaže se uporaba prirodnog ciklusa za IVF u pacijentica sa stalno lošim odgovorom na stimulaciju ovulacije, s obzirom da je broj trudnoća u konvencionalnom protokolu podjednak broju trudnoća u prirodnom ciklusu, ali i u prvim pokušajima IVF-a u mladih žena s dobrim rezervama jajnika i urednim ciklusom.
S obzirom da je uspješnost IVF-a iz prirodnog ciklusa mala zbog velikog broja pacijentica u kojih se odustaje od daljnjeg postupka, zbog prijevremenog porasta endogenog LH-a ili prijevremene ovulacije, sa ciljem veće uspješnosti a uz očuvanje prednosti prirodnog ciklusa, predložena je modifikacija prirodnog ciklusa. U modificiranom prirodnom ciklusu koriste se antagonisti GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a. Rast dominntnog folikula moguće je podržati dodavanjem egzogenih gonadotropina pri veličini folikula od 12–17 mm.
Nema kontroliranih pokusa o uspješnosti modificiranog prirodnog ciklusa. Pelinck i sur. su u svojoj kohortnoj studiji, o uspješnosti IVF-a u modificiranom prirodnom ciklusu imali 36.5% ET-a i 7.9% trudnoća koje su se po započetom ciklusu dalje razvijale, odnosno 20,7% po ET-u. Broj kliničkih trudnoća nakon 9 ciklusa je bio 44.4% po pacijentici. U odabranim skupinama pacijentica (mlade žene s dobrim rezervama jajnika, žene sa stalno lošim odgovorom na standarni KOS) takav protokol može biti dobar izbor.
Cilj blažih i blagih protokola KOS-a za IVF je smanjenje fizičkog i psihološkog opterećenja pacijentica, ali i smanjenje ukupne cijene postupka. U tom, pacijentu prilagođenom »prijateljskom pristupu« (»patient friendly« approaches) primjenjuju se niže doze lijekova za stimulaciju ovulacije, dobiva manje oocita ali dobre kvalitete i prenosi manje embrija u maternicu, najčešće jedan. Minimalna ili blaga stimulacija ovulacije ima manje nuspojava i manje interferira s fiziološkom funkcijom jajnika. U tim protokolima se koriste CC, IA, ali i gonadotropini, na poseban način i u manjim dozama. U svim tim protokolima za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a se primjenjuju antagonisti GnRH-a.
Protokoli blagog KOS-a za IVF, u kojima se početak primjene niskih doza gonadotropina odgađa do sredine folikulinske faze, temelje se na koncepciji »prozora za FSH«. Primjena egzogenog FSH-a ograničena je na srednju do kasne folikulinske faze ciklusa, s ciljem prevencije pada razine FSH-a i poticanja razvoja više folikula.
Prijevremeni porast endogenog LH-a prevenira se antagonistima GnRH-a. Rane studije su pokazale da više dominantnih folikula može biti potaknuto na razvoj ako se FSH primijeni do 7. dana ciklusa. U prospektivnoj kontroliranoj studiji Hohman i sur. su pokazali da je broj trudnoća podjednak u protokolu u kojem se daje 150 i.j. gonadotropina, s početkom primjene od 5. dana ciklusa, uz antagonist GnRH, primijenjen pri veličini folikula od 14 mm i standardnom dugom protokolu s agonistima GnRH-a. U prvom protokolu kraće traje stimulacija ovulacije i značajno je manja potrošnja ampula
FSH-a.
Velika studija Heijnen i sur. je pokazala da blagi protokol s antagonistima GnRH i transferom jednog embrija (SET) nosi podjednaku kumulativnu šansu za rođenje živorođenog djeteta, u periodu liječenja od jedne godine, kao i konvencionalni protokol s GnRH agonistima i transferom dva embrija (DET), uz značajno manje emocionalnog stresa, višeplodovih trudnoća inižu ukupnu cijenu postupaka IVF-a, zbog kraćeg trajanja postupka i manje potrošnje lijekova.
Protokoli stimulacije ovulacije u kojima se koristi LH/hCG umjesto FSH-a u kasnoj folikulinskoj fazi, pred loženi su kao jedna vrsta blažeg KOS-a. Takav pristup se temelji na spoznaji da granuloza stanice dominantnog folikula dobivaju sposobnost odgovora na LH stjeca njem receptora za LH. Primjena rLH, u dozi od 300–750 i.j./dan, umjesto FSH-a u kasnoj folikulinskoj fazi, pokazala se dovoljnom za održanje rasta folikula.
Tri studije su usporedile učinkovitost primjene niskih doza hCG-a u kasnoj folikulinskoj fazi s ishodima konvencionalnog KOS-a za IVF. Serafini i sur. su u svojoj studiji usporedili protokol sa standardnim početkom KOS-a, u kojem je 6. dana ciklusa dodato 200 i.j. hCG-a i 75 i.j. FSH i antagonist GnRH-a, sa standardnim protokolom s antagonistima i dugim protokolom s agonistima GnRH-a. U protokolu s hCG-om nađena je značajno manja potrošnja rFSH-a, a nije bilo razlike u broju zrelih oocita, trudnoća koje su se dalje razvijale i učestalosti OHSS-a. Filicori je u svoj pokus kompletno zamijenio FSH s hCG-om pri veličini folikula od 12 mm, u dugom protokolu s agonistima GnRH. Usporedio je uspješnost toga protokola sa standardnim dugim protokolom.
U grupi pacijentica s hCG-om je našao značajnu redukciju potrošnje ampula rFSH-a, manji broj malih folikula, ali i podjednaki broj trudnoća u oba protokola. Rezultati tih studija potvrđuju da u odabranim skupinama pacijentica protokoli s primjenom LH/hCG-a u kasnoj folikulinskoj fazi smanjuju potrošnju ampula FSH, uz održan broj trudnoća. Unatoč manjem broju malih folikula i dalje je nađena visoka razina estradiola i nije značajno smanjen broj OHSS-a. Potrebne su dodatne studije da bi se odredio pravi trenutak za zamjenu FSH-a s hCG/LH-om i doza LH-a ili hCG-a koja bi donijela kliničku korist.
Čini se da protokoli s visokim dozama gonadotropina i visokom razinom estradiola tijekom postupka KOS-a mogu imati i negativan utjecaj na razvoj oocite i embrija. Studije na eksperimentalnim životinjama su pokazale porast učestalosti morfoloških i kromosomskih abnormalnosti oocita poslije izlaganja visokim dozama gonadotropina za vrijeme in vitro maturacije, ali i negativni utjecaj na potencijal embrija za razvoj i implantaciju uz visoke razine estrogena. Značajno je veći broj euploidnih embrija nađen nakon blagog KOS-a, u odnosu na konvencionalni, što pokazuje da agresivna stimulacija ovulacije daje mogućnost dobivanja većeg broj oocita i embrija, ali ukupno slabije kvalitete.
Meta-analiza triju odvojenih RCT (randomized controlled trial) studija je pokazala da manji broj oocita, koje se dobiju nakon blage stimulacije, ima viši implantacijski potencijal u odnosu na isti broj oocita dobiven nakon standardnog KOS-a. To sugerira zaključak da, unatoč slabijem odgovoru na blagu stimulaciju, u takvim protokolima se dobiva homogena skupina oocita dobre kvalitete, za razliku od patološke redukcije ovarijskog odgovora. To pokazuje da veći broj oocita dobiven poslije standarnog KOS-a ne jamči i veću uspješnost postupka
IVF-a i da je strah od dobivanja manjeg broja oocita poslije blagog KOS-a neopravdan. Stimulacija ovulacije mijenja i receptivnost endometrija. Negativni učinak visoke razine estradiola na implantaciju embrija pokazali su i rezultati rada Simona i sur. Oni su svojom studijom jasno pokazali da razina E2 viša od 3000 pg/mL, na dan primjene hCG-a, umanjuje broj implantiranih embrija, neovisno o njihovoj kvali teti. Čini se da protokoli blaže ovarijske stimulacije manje oštećuju receptivnost endometrija, što može povoljno utjecati na implantaciju.
Možemo zaključiti, ako prihvatimo činjenicu da je uspješan postupak IVF-a samo onaj koji završi rođenjem živog i zdravog djeteta, da bi se minimalni ili blagi protokoli ovarijske stimulacije mogli primjenjivati u svih pacijentica u programu IVF-a koje imaju indikaciju za standarni ili konvencionalni KOS. U definiranom vremenu liječenja neplodnosti može se postići uspješnost kao i uz stanradne protokole, uz značajno manji rizik OHSS-a i VP-a, ali i manji fizički, emocionalni i financijski stres za parove koji liječe neplodnost metodom IVF-a.
S obzirom na značajan globalni porast OHSS-a, te na na majčin mortalitet koji je posljedica OHSS-a (tri smrti na 100000 IVF ciklusa), prema izvješću iz Nizozemske i UK67,68 ne čudi inicijativa pionira IVF-a Devroeya i ideja o »OHSS-Free Clinic«. On predlaže, da bi se izbjegli rizici OHSS-a, segmentaciju postupka IVF-a na tri dijela: prvi je primjena optimalnih protokola stimulacije ovulacije s antagonistima GnRH-a i uporaba agonista GnRH-a za završno sazrijevanje oocita umjesto hCG-a, drugi dio je optimalna krioprezervacija oocita ili embrija, a treći prijenos embrija u receptivno kvalitetan endometrij u prirodnom ciklusu.
DALJNJA LITERATURA:
Protokoli ovarijske stimulacije u posebnih skupina pacijentica
To su pacijentice s endometriozom, one sa slabim odgovorom na KOS (»poor responders«) i pacijentice s PCOS-om koje liječe neplodnost metodom IVF-a. U pacijentica s endometriozom se preporuča, prije ulaska u postupak IVF-a, primjena agonista GnRH-a u trajanju od 3–6 mjeseci. Studije su pokazale da je četverostruko veći broj trudnoća nakon takve terapije. Za KOS u tih se pacijentica mogu primijeniti dugi protokol s agonistima i antagonistima uz urinarne ili rekombinantne gonadotropine, premda je prvi izbor dugi protokol s agonistima GnRH-a.
Odabir KOS-a za pacijentice sa smanjenim rezervama jajnika ili slabim odgovorom u prvom pokušaju, protokoli su s visokim dozama gonadotropina, rFSH-om ili uHP-HMG-om i agonistima GnRH-a (standardni kratki protokol, protokol s mikrodozama agonista i stop protokol), ali i protokoli s antagonistima GnRH-a, posebno fleksibilni. Dolazi u obzir i primjena IA-a prije početka davanja gonadotropina, ali i dodatak rLH-a u tijeku KOS-a. U takvih pacijentica prirodni ciklus ili modificirani prirodni ciklus za IVF isto tako može biti dobar izbor, zbog toga što je jednostavniji i jeftiniji, a može se postupak i češće ponavljati, u kraćem vremenskim razmacima. Kumulativna uspješnost temeljena na broju živorođene djece, uz kvalitetan laboratorij, i u tim protokolima može biti jako dobra.
Kolibianakis i sur. su učinili pregled literature i meta-analizu šest studija o učinku hormona rasta (GH) na KOS u »poor responders« pacijentica u IVF programu. Našli su da dodatak GH-a značajno povisuje broj pacijentica koje dolaze do ET-a, ali i broj kliničkih trudnoća i broj živorođene djece. Duffy i sur. su učinili meta-analizu 10 studija u kojima je određivana učinkovitost primjene GH-a, u dozama od 12–24 i.j, od dana početka stimulacije gonadotropinima do dana davanja hCG-a, u protokolima KOS-a za IVF u »poor responders« pacijentica.
Rezultati su pokazali da je značajno veći broj trudnoća i živorođene djece u pacijentica koje su dobivale GH. U kontroliranom pokusu u »poor responders« pacijentica, Wiser i sur. su davali DHEA u dozi od 75 mg/dan, 6 tjedana prije početka i tijekom KOS-a za IVF. U toj skupini pacijentica nađena je viša razina E2 na dan hCG-a i bolja kvaliteta embrija, a ostvaren je i značajno veći broj trudnoća, u odnosu na kontrolnu skupinu. Pokušaji primjene IA-a ili hCG-a, s ciljem povećanja razine lokalnih intraovarijskuh androgena prije KOS-a u »poor responders« pacijentica, prema dosadašnjim studijama, nisu donijeli značajniju korist.
KOS za IVF u žena s PCOS-om nosi visoki rizik OHSS-a. Treba primijeniti niže doze gonarotropina, a ako je odgovor jajnika prejak, doze treba još smanjiti. Kod razine E2 više od 3000 pg/mL trebalo bi prestati davati FSH, pratiti dalje razine E2 u serumu i postupiti tako da se izbjegne OHSS. Moguće je u kasnoj folikulinskoj fazi zamijeniti FSH hCG-om. Protokoli s antagonistima GnRH-a imaju manji rizik za OHSS od onih s agonistima, a postoji i mogućnost primjene agonista GnRH-a umjesto hCG-a za završno sazrijevanje oocita i »timing« aspiracije, što dodatno smanjuje mogućnost razvoja OHSS-a. Urinarni HP-FSH i uHP-HMG kao i rFSH, u protokolima KOS-a za IVF, u žena s PCOS-om, daju podjednaki izgled za trudnoću.
Zaključak
KOS je važan dio postupka liječenja neplodnosti metodom IVF-a. Protokol KOS-a odabire kliničar prema individualnim obilježjima pacijentice i procijenjenim pričuvama jajnika, prije ulaska u postupak. Danas se postupak IVF-a može raditi u prirodnom ili stimuliranom ciklusu. Prirodni ciklus može biti čist, bez primjene lije kova ili modificiran s primjenom antagonista GnRH-a za prevenciju prijevremen ovulacije. Protokole KOS-a, koji se koriste za stimulirane cikluse za IVF možemo podijeliti na blage i standarne ili konvencionalne.
U tim se protokolima primjenjuju CC, IA i urinarni ili rekombinantni gonadotropini za stimulaciju ovulacije te ana lozi GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a. Uspješnost ne ovisi o vrsti primijenjenog gonadotropina i analoga GnRH-a.
Intenzivnija primjena antagonista GnRH-a omogućila je razvoj niza novih protokola za IVF, od prirodnog modificiranog ciklusa do protokola blažeg ili blagog KOS-a. Zbog toga i niza prednosti koje imaju antagonisti u odnosu na agoniste, preporuča se danas njihova intenzivnija primjena pacijentici prilagođe noj liječenju neplodnosti postupkom IVF-a.
Prof. dr. Branko Radaković, dr.med :: Klinika za ženske bolesti i porode :: Petrova 13, 10000 Zagreb ::
izvorni članak
|
GYNAECOL PERINATOL 2011; 20 (3): 125-133
|
| |
Literatura:
1. De Mouzon J, Goosens V, Bhattacharya S et all. Assisted reproductive
technology in Europe, 2008: results generated from European registers by
ESHRE. Preliminary results. Abstracts of the 27th Annual Meeting of the
European Socieaty of Human Reproduction and Embriology, Stockholm,
Sweden, 3–6 July 2011:i84
2. Wright VC, Schieve LA, Reynolds MA
et all. Assisted reproductive technology surveillance – United States,
2001. MMWR Surveill Summary 2004;53:1–20.
3. McDonald S, Murphy
K, Beyene J, Ohlsson A. Perinatal outcomes of in vitro fertilization
twins: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol
2005;193:141–52.
4. Collins J. An international survey of the health economics of IVF and ICSI. Hum Reprod Update 2002;8:265–77.
5.
Land JA, Courter DA, Evers JL. Patient dropout in an assisted
reproductive technology program: implocations for pregnancy rates.
Fertil Steril 1997;68:278–81.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i
događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha
navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o
uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao
takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti
informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje
zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim
medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene
kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo
i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o
bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore
kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne,
ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti.
Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko
medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim
članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih
od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i
specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon
odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.