Uvod
U suvremenoj medicini vrlo je značajan koncept identifikacije visokog rizika za genetičku predispoziciju raka jer se takvim osobama može ponuditi mogućnost otkrivanja genetičke etiologije i drugačija razina medicinske obrade u smislu rane prevencije i liječenja u usporedbi s općom populacijom.
Ranim otkrivanjem raka povećava se mogućnost izlječenja, a ciljanom i preventivnom terapijom te mijenjanjem životnih navika može se smanjiti smrtnost.
Genetički čimbenici su već dugo poznati kao važni rizični čimbenici kod raka dojke. Mnoge genetičke epidemiološke studije pokazale su da je oko 5 % tumora posljedica monogenske genetičke predispozicije i da kod 20 do 30% tumora genetički čimbenici igraju ključnu ulogu u etiopatogenezi bolesti u smislu multifaktorijalnog modela nasljeđivanja.
Molekularna medicinska genetika u prošlim desetljećima utemeljila je rak kao genetičku bolest.
Identificirano je više vrsta gena koji sudjeluju u tumorigenezi, uključujući onkogene, tumor supresorske gene i gene koji su važni kod popravljanja DNA, a važna je i telomerazna aktivnost u stanicama raka. Pomoću metoda pozicijskog kloniranja i analize gubitka heterozigotnosti prepoznati su geni ili područja u ljudskom genomu gdje se ovi geni nalaze kod pojedinih vrsta tumora.
Na ovaj su način kod raka dojke identificirana dva gena, BRCA 1 na 17. kromosomu i BRCA 2 na 13. kromosomu (engl. BReast CAncer gene). Oba gena pripadaju u skupinu tumor supresorskih gena i imaju važnu ulogu u regulaciji staničnog ciklusa i kod popravljanja DNA molekule. Oba gena su velika, BRCA1 ima 24 kodirajuća egzona i BRCA2 27 kodirajućih egzona.
U svakom genu opisano je više od 800 patoloških mutacija i veći dio njih rasut je po čitavim genima. Manji dio ovih mutacija pronađen je ponovljeno u različiti h obiteljima, a veći dio samo u pojedinih obiteljima.
Zbog razvoja metoda molekularne genetike kojima je danas omogućen pristup dijagnostici bolesti s genetičkom predispozicijom, u kliničku obradu određene skupine bolesnika s rakom dojke kod kojih genetički čimbenici imaju ulogu kod nastanka bolesti uključena je i medicinska genetika.
Iako samo u 5 do 10 % slučajeva raka dojke postoji snažna genetička predispozicija, u Hrvatskoj populaciji gdje je incidencija raka dojke u žena 112/100.000 (Registar za rak dojke Hrvatske, 2007.), snažna genetička predispozicija očekuje se kod 5.000 do 10.000 žena, što ukazuje da nasljedni oblici raka dojke predstavlja i važan javnozdravstveni problem. Za učinkovitu obradu ovih bolesnica vrlo je važan multidisciplinaran pristup medicinskog kadra na primarnim i višim razinama zdravstvenog sustava, stoga je nužno da već liječnik koji je u prvom kontaktu s bolesnicima prepozna pojedince i obitelji kod kojih postoji veći rizik za nasljedni oblik raka dojke i da ih zna dalje odgovarajuće usmjeriti .
DALJNJA LITERATURA:
Procjenjuje se da je oko 5 do 10 % slučajeva raka dojke posljedica monogenske genetičke predispozicije.
U suvremenoj medicini vrlo je značajan koncept identifikacije visokog rizika za genetičku
predispoziciju raka, jer se takvim osobama može ponuditi mogućnost otkrivanja genetičke etiologije i drugačija razina medicinske obrade u smislu rane prevencije i liječenja u usporedbi s općom populacijom.
Odabir bolesnica s rakom dojke za genetičko savjetovanje
Genetičke službe su po pravilu dostupne na sekundarnoj razini zdravstvenog sustava. S obzirom na to moraju biti na raspolaganju jasne indikacije kada je potrebno s primarne ili više razine zdravstvenog sustava uputi ti osobe s rakom dojke na genetičku obradu. Cilj zdravstvenog sustava obuhvati ti je sve one pojedince i obitelji koje genetičku obradu stvarno trebaju, a da se istovremeno mnogobrojnim slučajevima gdje se bolest javlja u obitelji ne optereti genetičke službe.
Zbog činjenice da je rak dojke posljedica monogenske predispozicije (mutacije u jednom genu) samo kod 5 % svih bolesnika, važno je definirati skupinu bolesnika kod kojih je indicirano genetičko savjetovanje i genetičko testiranje. Klinički, naime, nema razlike između raka dojke koji je posljedica monogenske predispozicije i raka dojke gdje u etiopatogenezi genetički čimbenici nisu odlučujući. Među bolesnicima je važno prepoznati i odabrati one za koje postoji veća mogućnost da je kod njih prisutna monogenska predispozicija.
Ovaj odabir olakšat će kriteriji koji su navedeni u tablici 1.
Dob u kojoj se bolest javlja važan je čimbenik kod ocjene moguće genetičke predispozicije. Tako je bilo ocijenjeno da je oko 35 % slučajeva raka dojke posljedica monogenskog nasljeđivanja u skupini bolesnica mlađih od 35 godina i samo 1 % u skupini bolesnica s početkom bolesti u 80. godini.
Važan čimbenik je i obostrana zahvaćenost dojki.
U skladu s Knudsonovom hipotezom obostrana zahvaćenost u parnih organa indikator je za nasljednu predispoziciju.
Vrlo je važan podatak o raku dojke kod muških članova obitelji, koji je u stvari vrlo rijedak, ali mutacije u BRCA 2 genu predstavljaju od 4 do 14 % svih slučajeva.
Nasljedni rak dojke ili dojke i jajnika najčešće se ponavlja u sklopu nasljednog sindroma raka dojke i jajnika zbog mutacija u BRCA1 i BRCA2 genu, a poznati su i drugi genetički sindromi s monogenskom genetičkom predispozicijom kod kojih se rak dojke može pojaviti . Neki od tih navedeni su u tablici.
Identifikacija spominjanih sindroma nema samo dijagnostičku važnost, nego je i vrlo važna kod genetičkog savjetovanja za sprječavanje ili rano otkrivanje bolesti u obitelji. Klinički protokol za rano otkrivanje raka dojke i drugih tumora potrebno je prilagoditi obilježjima svakog od sindroma.
Genetička obrada kod raka dojke
Glavni su elementi genetičke obrade, koju po pravilu izvodi klinički genetičar, ocjena rizika za monogensku predispoziciju raka dojki kod bolesnika i u obitelji, organizacija genetičkog testi ranja u slučaju odgovarajuće indikacije, genetičko savjetovanje prije i poslije genetičkog testiranja. Također je važna i suradnja s ostalim medicinskim profilima kod socijalne i psihološke potpore, kod organizacije i provedbe testiranja za ranu detekciju raka dojke i ostalih profilaktičkih aktivnosti .
Za preciznu ocjenu rizika za monogensku predispoziciju važna je obiteljska i osobna anamneza, posebno podaci koji su već navedeni u tablici 1. Ocjena rizika jedan je od ključnih postupka u procesu genetičkog savjetovanja i važan je čimbenik kod odabira metoda rane detekcije raka dojke. Danas postoje različiti kompjutorski programi i tablice kojima se može pomoći kod ocjene rizika za prisutnost mutacija u BRCA1 ili BRCA2 genima u obitelji.
Obiteljska anamneza i izrada rodoslovlja
Obiteljska anamneza dio je kliničke metode u medicini kod genetičkog savjetovanja, pa joj je potrebno posveti ti posebnu pozornost. Potrebno je zabilježiti informacije o svim srodnicima barem u prvom i drugom koljenu, ali dobro je to učiniti i za treće koljeno ako osoba koju ispitujemo zna te informacije.
Standardizirani upitnik za obiteljsku anamnezu sadrži podatke o tumorskim i drugim bolestima, prirođenim anomalijama i podatke o spontanim pobačajima. U slučaju pozitivne obiteljske anamneze tumorskih bolesti važno je zapisati dob pojave bolesti , vrstu tumorske bolesti , eventualnu obostranu zahvaćenost parnih organa, način liječenja i ustanovu u kojoj se srodnica liječila jer su ovi podaci važni za ocjenu rizika. Ponekad je potrebno provjeriti podatke u medicinskoj dokumentaciji ili medicinskoj ustanovi jer nerijetko, naime, osoba daje pogrešne informacije o vrsti bolesti , posebno onih trbušnih organa.
Osobna anamneza i klinički pregled
Obiteljsku anamnezu dopunjuje precizna osobna anamneza, prvenstveno u smislu simptoma i znakova tipičnih kod tumorskih bolesti .
Kod kliničkog pregleda uvijek je važan orijentacijski klinički pregled, a kod sumnje na nasljedni sindrom, kod kojeg se može rak dojke češće pojaviti , uglavnom se fokusiramo na prisutnost znakova za doti čni sindrom; na primjer promjene na koži kod sindroma Peutz-Jeghers ili sindroma Cowden.
Breast Cancer Genetic Risk Assessment
Kao što smo već napomenuli, genetičko savjetovanje na osnovi svih anamnestičkih i kliničkih podatka počinje ocjenom rizika za monogensku genetičku predispoziciju. Ako kod osobe ili obitelji ne identificiramo važan rizik, klinički genetičar može osobu smiriti i usmjeriti na standardnu ili, s obzirom na rizik, na prilagođenu medicinsku obradu kod raka dojke. U slučaju identifikacije povećanog rizika za monogensku genetičku predispoziciju klinički genetičar mora obrazložiti ovaj rizik, mogućnost prijenosa genetičke promjene na potomke, dati objašnjenja o genetičkom testi ranju, njegovim prednosti ma i slabosti ma, riziku za ostale članove obitelji i mogućnosti presimtomatskog testi ranja, o rezultatima genetičkog testiranja i informacije o mogućnosti sprječavanja bolesti , preventivnim mjerama i liječenju. Bolesnike kod kojih je rezultat genetičkog testiranja potvrdio monogensku genetičku predispoziciju treba usmjeriti na medicinsku obradu za visoko rizične u smislu prevencije, ranog otkrivanja i liječenja rak.
Molekularna genetička dijagnostika - DNA testiranje
Bolesnicima kod kojih klinički genetičar utvrdi veći rizik za postojanje monogenske genetičke predispozicije (u BRCA1/2 genima kao i u ostalih sindroma koje smo gore napomenuli) ponudit će se genetičko testiranije. Klinički možemo odvojiti dijagnostičko i presimptomatsko genetičko testiranje.
1. DIJAGNOSTIČKO TESTIRANJE
Dijagnostičko genetičko testiranje provodi se kod simptomatskih bolesnika, a to znači kod bolesnika koji već imaju rak dojke i zadovoljavaju kriterije za genetičko testiRanje. Svrha testiranja je potvrditi kliničku dijagnozu, u dotičnom slučaju utvrditi monogensku predispoziciju za rak dojke.
Kada utvrdimo patološku mutaciju kod simptomatskog člana obitelji, možemo ponuditi testiranje i drugim članovima obitelji, simptomatskim, kao i onima koji imaju veliku mogućnost da naslijede mutaciju.
2. PRESIMPTOMATSKO GENETIČKO TESTIRANJE
Posebno mjesto u genetičkom testi ranju ima presimptomatsko genetičko testiranje. To je genetičko testiranje prije pojave znakova bolesti . Možemo reći da je u sklopu genetičkog testiranja to noviji koncept koji zahtijeva složenu medicinsku obradu. Provodi se, naime, kod zdravog ispitanika, a pozitivan rezultat donosi psihološko, socijalno i etičko opterećenje. Indicirano je kod osoba kod kojih je prisutan velik obiteljski rizik za nasljednu bolest. Testiranje se provodi posebno kod autosomno dominantnih bolesti koje se izražavaju u odrasloj dobi ili kasnom djetinjstvu.
Presimptomatsko testiranje tako je važno kod osoba koje imaju velik rizik za nasljedne mutacije za rak dojke. Svrha testiranja je otkriti rizične osobe s nasljednom mutacijom s posljedičnim prilagođenim planiranjem i izvođenjem akcija ranog otkrivanja ili sprječavanja raka. Informacija je važna i u reproduktivnom smislu i kao mogućnost u prenatalnoj dijagnostici. Presimptomatsko testiranje ne provodimo kod djece, kada rezultati genetičkog testiranja ne utječu na liječenje ili rano otkrivanje bolesti. S testiranjem ćemo pričekati dok osoba ne postane punoljetna i može sama odlučiti hoće li se testirati ili ne.
Budući da se presimptomatsko testi ranje provodi kod zdravih osoba, provodi se po posebnom protokolu koji se sastoji od barem triju susreta s kliničkim genetičarom i obavezne obrade kod kliničkog psihologa.
3. PRENATALNO TESTIRANJE
Kod bolesti koje nastupaju u odrasloj dobi i kod kojih postoji mogućnost učinkovitog liječenja, odluke o prenatalnoj dijagnostici nisu česte. Kada znamo da detekcija kao i liječenje raka dojke nisu potpuni, postoji i mogućnost prenatalne dijagnostike u slučajevima visokog rizika za nasljedne mutacije i poznavanju mutacije u obitelji. Prenatalna dijagnostika može se učiniti analizom DNA izolirane ili iz korionskih resica u 12. tjednu ili iz amnionske tekućine u 16. tjednu trudnoće. Druga novija i modernija mogućnost je preimplantacijska genetička dijagnostika – radi se o varijanti umjetne oplodnje (IVF postupak), ali se prije transfera embrija trećeg dana po oplodnji na jednoj ili dvjema stanica izvrši genetičko testiranje i transfer embrija koji nije naslijedio mutacije.
Obilježja DNA testa kod raka dojke
Kao što smo već napomenuli, za monogensku genetičku predispoziciju raka dojke za sada poznajemo dva visoko penetrantna gena, BRCA1 i BRCA2, tako da se genetičko testiranje izvodi testiranjem ovih dvaju gena. U slučaju mogućnosti drugih sindroma, testira se odgovarajuće specifične gene, na primjer gen PTEN kod sindroma Cowden.
Kao i kod drugih laboratorijskih testova za evaluaciju rezultata genetičkog testiranja raka dojke važne su senzitivnost i specifičnost uporabljenog genetičkog testa.
U BRCA1 i BRCA2 genima do danas poznato je puno različitih mutacija. U nekim specifičnim populacijama značajne su pojedinačne (tzv. “founder”) mutacije, kao npr. 3 mutacije kod Askenazi Židova. U takvim slučajevima genetičko testiranje može se izvoditi ciljanom mutacijskom analizom ovih triju mutacija. Osjetljivost genetičkog testa kod raka dojke u ovom slučaju je oko 90 %, a to znači da se analizom ovih triju mutacija identificira 90 % molekularne patologije raka dojke kod Askenazi Židova.
U velikoj većini drugih populacija specifične mutacije su značajne samo za pojedinačne obitelji, tako da se najčešće genetičko testiranje izvodi sekvencijskom analizom gena BRCA1 i BRCA2. Kod obitelji kod kojih je rak dojke vezan na promjene u BRCA1 i BRCA2 genu, osjetljivost takve analize je oko 88 %. Specifičnost testi ranja ovisi prvenstveno o penetranci mutacija u genima BRCA1 i BRCA2. Penetranca mutacija veća se s godinama – rizik za rak dojke kod patološke mutacije u BRCA1 genu u dobi od 40 godina je oko 20 % (BRCA 2 oko 10 %), a u dobi od 70 godina oko 65 % (BRCA2 oko 45 %). O tome ovisi i način daljnje medicinske obrade.
Klinički pristup pri ranom otkrivanju bolesti
Genetička obrada bolesnica s rakom dojke i njihovih obitelji smislena je samo ako možemo s medicinskim tehnikama utjecati na razvoj bolesti . Mnogobrojne studije pokazale su važnost rane dijagnosti ke na preživljenje bolesnica s rakom dojke.
DALJNJA LITERATURA:
Bolesnice s rakom dojke
Mnogo studija pokazalo je veću pojavnost ipsilateralnog i kontralateralnog raka dojke kod bolesnica s mutacijom u BRCA1/BRCA2 genu nakon liječenja primarnog raka dojke, tako da je jedna od mogućnosti obostrana profi lakti čka mastektomija za smanjenje rizika sekundarnih tumora. Ostale strategije su profi lakti čka salpingo-ovarektomija i precizan klinički nadzor.
ASIMPTOMATSKE BOLESNICE S VISOKIM RIZIKOM
Mnogo je strategija koje su se preporučivale za sniženje rizika od pojave raka kod osoba s mutacijom u BRCA1/2 genu; to su profi laktička salpingoovarektomija, kemoprevencija i klinički nadzor.
Niti jedna od strategija nije bila evaluirana s randomiziranima studijama ili case-control studijama u visoko rizičnih žena.
PROFILAKTIČKA MASTEKTOMIJA
Nekoliko studija na ženama kojima je učinjena profilaktička mastektomija pokazalo je da obostrana profilaktička mastektomija smanjuje rizik za rak dojke otprilike za 90 %. Ove studije pokazuju uvjerljiv dokaz za podršku kirurškog pristupa, ali postoje brojna važna pitanja, kao npr. optimalna dob procedure i način dugoročnog nadzora osoba po proceduri.
PROFILAKTIČKA SALPINGO-OVAREKTOMIJA
Dosadašnji podaci predlažu da sve nositeljice mutacija u BRCA1/BRCA2 genu čvrsto razmisle o
ovoj intervenciji poslije planiranja obitelji. Prospektivna studija Kauff i sur. o 170 nositelja BRCA mutacija (dvogodišnje praćenje) pokazala je značajnu redukciju pojave raka dojke kod žena kojima je učinjena PSO (4,3 %) u usporedbi sa ženama kojima nije učinjena spomenuta intervencija (12,9 %). Rak jajnika pojavio se u 3,1 % žena kojima je učinjena SAO u usporedbi sa ženama koje su bile praćene samo kliničkim nadzorom (6,9 %).
Slične rezultate pokazale su i mnoge druge studije: smanjenje rizika za rak dojke za 53 % i smanjenje rizika za rak jajnika za 96 %.
KEMOPREVENCIJA
Brojne studije pokazale su uspješnost kemoprevencije tamoxifenom. King i sur. pokazali su da
terapija tamoxifenom kod zdravih žena s nasljednom mutacijom u BRCA2 genu smanjuje rizik za
rak dojke za 62 %. Narod i sur. pokazali su da uporaba tamoxifena kod žena s mutacijom u
BRCA1/BRCA2 genu smanjuje rizik za pojavu kontralateralnog raka dojke za 50 %. Nepovoljne posljedice uporabe tamoxifena češća su pojava raka endometrija i trombembolije.
KLINIČKO PRAĆENJE
Trenutno moguće varijante kliničkog nadzora kod povećanog rizika obiteljskog raka dojke su samopregledi dojki, mamografija, ultrazvuk i magnetna rezonanca. Preporuke za visoko rizične su mjesečni samopregledi dojki od rane zrele dobi, godišnji klinički pregledi dojki s početkom od 25. do 35. godine i godišnja mamografija s početkom u istoj dobi.
Podaci kažu da je MRI dojki senzitivnija od mamografije, što je značajnije kod mlađih žena kod
kojih je gustoća dojki veća. Iako je jasno da rak može biti dijagnosti ciran i ranije, i da je kod nerandomiziranih serija u prosjeku dijagnosticiran ranije, nema konačnih dokaza o redukciji mortaliteta skriningom žena s visokim rizikom u dobi ispod 50. godine (tablica 3). Potrebno bi bilo skupiti nove činjenice za razjašnjenje optimalnih oblika skrininga, dob u kojoj je on najviše učinkovit i evaluirati moguće prednosti kod žena s visokom rizikom u usporedi s općom populacijom. CA125 (cancer antigen 125) i ultrazvuk jajnika nemaju dokazane efikasnosti , a klinički pokušaji su u ti jeku. Za sada se ženama s mutacijama u BRCA1/BRCA2 genima preporučuje godišnji pregled nakon 35. godine.
Muški nositelji mutiranog BRCA1 gena imaju osim povećanog rizika za rak dojke povećan i rizik
za rak prostate, zato su kod njih indicirani raniji i redoviti usmjereni pregledi.
Zaključak
U ovom članku željeli smo istaknuti važnost prepoznavanja skupine žena i obitelji kod kojih postoji visok rizik za monogensku genetičku predispoziciju raka dojke jer se takvim pojedincima može ponuditi odgovarajuće genetičko testi ranje i omogućiti različit postupak medicinske obrade u smislu rane detekcije, prevencije i liječenja bolesti .
:: Prof. dr. sc. Borut Peterlin, dr. med.: Institut za medicinsku genetiku :: Ginekološka klinika, Klinični centar Ljubljana :: Šlajmerjeva 3, 1 000 Ljubljana, Slovenija :: e-mail: borut.peterlin@guest.arnes.si ::
izvorni članak
|
medicina fluminensis
|
| |
Literatura:
1. Firth HV, Hurts JA. Oxford Desk Reference Clinical Genetics. Oxford University Press, 2005.
2. Peterlin B, Writzl K. Humana genetika. Cankarjeva založba, 2003.
3. Genetika v ginekologiji in porodništvu. Zbornik prispevkov. Marec 1998.
4. Rudolf G, Peterlin B. Uporaba DNK genetičkega testa v medicini. Zdrav Vestn 2009;78:65-71.
5. GeneTests NCBI. University of Washington. Available at htt://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/ Accessed March 3, 2010.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i
događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha
navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o
uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao
takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti
informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje
zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim
medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene
kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo
i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o
bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore
kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne,
ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti.
Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko
medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim
članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih
od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i
specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon
odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.