Komplicirane infekcije mokraćnog sustava
Prema ISKRA smjernicama za antimikrobno liječenje i profilaksu infekcija mokraćnog sustava (IMS), a u skladu s IDSA (Infectious Diseases Society of America) i ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases), komplicirane infekcije mokraćnog sustava dijele se na: IMS muškaraca, komplicirane IMS uz funkcionalne ili anatomske abnormalnosti urotrakta, bolničke IMS i IMS uz prisutnost stranog tijela (kateter), IMS u trudnica i IMS u žena u postmenopauzi.
Komplicirane IMS predstavljaju trajni terapijski izazov, budući da kao heterogena skupina bolesti zahtijevaju interdisciplinarni pristup različitih specijalnosti, a zbog rastućeg problema rezistencije bakterija na antibiotike, antibiotska osjetljivost postaje nepredvidiva.
Faktori rizika za nastanak komplicirane IMS-a su:
strukturne abnormalnosti: povećana prostata, urolitijaza, obstrukcija, kateter ili stent, neurogeni mokraćni mjehur; metaboličko-hormonalne anbormalnosti: dijabetes, trudnoća; imunološki deficit: primatelji transplantiranog bubrega, neutropenija, HIV (tablica 1).
Nisu sve komplicirane IMS jednake. IMS uzrokovane strukturnim abnormalnostima se u pravilu teško liječe, često relapsiraju i zahtijevaju urološku intervenciju, za razliku od IMS uzrokovanih metaboličkim abnormalnostima ili imunološkim deficitom koje se u pravilu lakše liječe i ne relapsiraju.
Simptomi su varijabilni. Klinička prezentacija komplicirane IMS-a uvelike je modificirana faktorima domaćina.
Stariji mogu imati samo poremećaj mentalnog statusa, kateterizirani bolesnici mogu imati samo povišenu temperaturu, osobe sa paraplegijom mogu imati uz temperaturu pogoršanje spasticiteta ili autonomnu disrefleksiju.
Patogeni
Enterobakterije (ili bakterije iz porodice Enterobakteriaceae su predominantni patogeni. Escherichia coli, koja je na sreću prirodno dobro osjetljiva na antibiotike, i s još uvijek niskim postotkom ESBL sojeva, najčešći je pojedinačni patogen. Značajnu ulogu imaju enterobakterije kao npr. Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. koji pokazuju urođenu i stečenu rezistenciju. Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp. su u pravilu rezistentni na većinu antibiotika. Od ostalih patogena značajni su MRSA, Enterococcus spp., Candida kao i mnogi drugi rjeđi i visoko rezistentni mikroorganizmi.
Infekcije mogu biti i polimikrobijalne, posebno u prisutnosti trajnog urinarnog katetera ili stenta.
Dijagnoza
Dijagnoza IMS temelji se primarno na simptomima i znacima infekcije mokraćnog sustava.
Za procjenu urinarne infekcije prva dijagnostika je mikroskopska analiza urina. Bakteriurija i piurija ukazuju na moguću infekciju, ali ne dokazuju dijagnozu IMS, jer bakteriurija nije bolest. Bakteriurija sama, rijetko je indikacija za antimikrobno liječenje.
Indirektni pokazatelj za bakteriuriju je pozitivan test nitrita, a za piuriju pozitivan test leukocitne esteraze.
Nalaz leukociturije ne potvrđuje uvijek infekciju, kao niti odsutnost leukociturije ne isključuje infekciju. S obzirom da je metoda mikroskopske detekcije leukocita u velikom vidnom polju nedovoljno signifikantna, osjetljivijom se smatra metoda brojanja leukocita u necentrifugiranom urinu, gdje je broj >10 leukocita/mm3 patološki nalaz. Test leukocitne esteraze je visoko osjetljiv (75–96 %) i specifičan 94–98 %).
Urinokultura i antibiogram su odlučujući za ciljanu terapiju.
U slučaju stenta ili katetera potrebno je tražiti od mikrobiološkog laboratorija identifikaciju svih bakterija, budući se multipli izolati ili mikroflora kože mogu proglasiti kolonizacijom.
Infekcije mokraćnog sustava u muškaraca
IMS u starijih muškaraca su česte i uglavnom povezane s instrumentalnim zahvatima i opstrukcijom vrata mjehura, za razliku od IMS u muškaraca < 50 godina, koje su rijetke i uglavnom povezane s abnormalnošću mokraćnog sustava. U većine muškaraca u kojih se u tijeku infekcije javlja febrilitet prisutna je subklinička infekcija prostate. Najmanje 50 % muškaraca s rekurentim IMS i preko 90 % muškaraca s febrilnom IMS imaju prostatitis, i ukoliko se ne provede propisno liječenje može doći do
komplikacija (apsces prostate ili kronični bakterijski prostatitis).
S obzirom da trimetoprim/sulfametoksazol i ciprofloksacin dobro penetriraju u prostatu, ovi antibiotici su izbor u terapiji IMS u muškaraca. Nažalost rezistencija E. coli na kotrimoksazol u Hrvatskoj je veća od 20 % , stoga se kotrimoksazol može primijeniti samo u ciljanoj terapiji.
Duljina liječenja je najmanje 2 tjedna, a u slučaju prostatitisa 4 tjedna i duže.
U slučaju rezistencije uzročnika na oba antibiotika, koamoksiklav ili cefalosporin, sam ili u kombinaciji s aminoglikozidom su alternativa, budući ovi antibiotici pokazuju dobar prodor u prostatu tijekom akutne upale .
Komplicirane infekcije mokraćnog sustava uz funkcionalne ili anatomske abnormalnosti urotrakta
Pronalazak i eliminacija predisponirajućeg čimbenika osnova je u liječenju. Liječe se samo simptomatske epizode. Empirijsku terapiju treba prilagoditi prethodnim nalazima urinokulture i antibiograma, a obavezno prije početka antibiotske terapije treba uzeti uzorak urina za urinokulturu.
Akutne simptomatske epizode ambulantnih bolesnika liječe se ciprofloksacinom, dok hospitalizirane treba liječiti koamoksiklavom i gentamicinom.
Bolničke IMS i IMS uz prisutnost stranog tijela (kateter)
U bolnici je oko 80 % urinarnih infekcija udruženo s urinarnim kateterima. Što je kateter duže prisutan, to je veći rizik za bakteriuriju. Nakon 30 dana kateterizacije bakteriurija (često s više od dva uzročnika) nalazi se u skoro svih bolesnika s trajnim urinarnim kateterom. U asimptomatskih bolesnika s trajnim kateterom, urinokultura se ne preporuča kao rutinski test, buduću su bakteriurija i piurija najčešće prisutne. Bakteriuriju bez simptoma ne treba liječiti, niti se preporučuje dugotrajna antibiotska profilaksa.
Zbog formiranja biofilma, odstranjenje katetera je važan dio u liječenju bolesnika. Na biofilm infekcije neki antibiotici su djelotvorniji od drugih kao npr. fluorokinoloni i makrolidi. Prije početka antibiotskog liječenja simptomatske IMS potrebno je promijeniti urinarni kateter.
S obzirom na širok spektar rezistentnih uzročnika uključujući i P. aeruginosa, ceftazidim i aminoglikozid su prvi izbor liječenja. Za ambulantne bolesnike za sada je ciprofloksacin jedini peroralni antibiotik s antipseudomonasnim djelovanjem.
Infekcije mokraćnog sustava u trudnica
Simptomatska bakteriurija prisutna je u 17–20 % trudnica. Podaci iz literature dokazuju da liječenje asimptomatske bakteriurije u trudnoći smanjuje rizik pijelonefritisa, prijevremenog porođaja i male porođajne težine novorođenčeta.
S obzirom da 30–40 % trudnica koje nisu liječene zbog bakteriurije u I. trimestru dobije pijelonefritis u II. ili III. trimestru, u I. trimestru treba učiniti probir na asimptomatsku bakteriuriju. Trudnice koje nemaju pozitivnu urinokulturu prilikom probira u I. tromjesečju trudnoće, ne moraju ponoviti urinokulturu, za razliku od trudnica s ranije poznatom IMS ili asimptomatskom bakteriurijom, tada urinokulturu treba uzeti pri svakom posjetu liječniku do poroda.
S obzirom da se većina simptomatskih IMS u trudnica prezentira kao akutni cistitis predlaže se korištenje betalaktamskih antibiotika koji imaju dobar terapijski i sigurnosni profil u trudnoći (7 dana za cistitis, 14 dana za pijelonefritis). Kod asimptomatske bakteriurije i cistitisa može se koristiti nitrofurantoin 7 dana i to samo u prvom i drugom trimestru trudnoće.
Ostali antibotici iz reda kinolona, tetracikina i trimetoprim/sulfametoksazol u trudnoći se ne smiju primjenjivati.
Infekcije moraćnog sustava u žena u postmenopauzi
Liječe se jednako kao i kod žena u premenopauzi, uz napomenu da je potreban detaljan fizikalni pregled kako bi se utvrdili urološki i ginekološki poremećaji, te liječili predisponirajući čimbenici.
Nakon kliničkog poboljšanja (nestanak vrućice, uglavnom nakon 48–72 h), započetu parenteralnu terapiju treba nastaviti per os.
Liječenje
Empirijska antibiotska terapija treba biti širokospektralna, a ciljana terapija treba biti temeljena na rezultatima urinokulture i antibiograma. Strategija liječenja ovisi o težini bolesti.
Ukoliko je stanje bolesnika blago ili srednje teško:
ciprofloksacin 2×500 mg po. ili 2×200–400 mg iv. je razuman odabir, ako bolesnik nije prethodno primao fluorokinolone, ako ne dolazi iz stacionara i ukoliko je rezistencija na fluorokinolone niska.
Ukoliko je stanje bolesnika teško, ako dolazi iz stacionara, ili je prethodno uzimao fluorokinolone, razumno je odabrati široko spektralne antibiotike: cefepime 2 g svakih 12 h, ceftazidime 2 g svakih 8 h, imipenem/cilastatin 1000 mg svakih 6–8 h, meropenem 1 g svakih 8 h, ili piperacilin-tazobactam 4,5 g svakih 8 h (redoslijed izbora ovisi o rezultatima osjetljivosti bakterija na antibiotike u lokalnoj sredini, i potrebno je korigirati terapiju prema nalazima renalne funkcije.). Karbapenemi imaju izrazito širok spektar djelovanja i trebaju biti rezervirani za najteže oblike bolničkih infekcija. Ukoliko je stanje bolesnika izrazito teško, a dokažu se Gram pozitivni koki u urinu, treba promišljati o dodavanju vankomicina empirijski.
Po konačnom nalazu urinokulture i antibiograma potrebno je promijeniti antibiotik na što uži spektar.
Trajanje liječenja: mnogi eksperti savjetuju 10–14 dana terapije. Europske smjernice preporučuju prekid terapije nakon 3 do 5 dana, nakon oporavka ili eliminacije komplicirajućeg faktora (npr. kateter ili kamenac).
Za liječenje IMS prednost imaju antibiotici s renalnom sekrecijom.
Asimptomatsku bakteriuriju ne treba liječiti, osim kod trudnica, renalne transplantacije, osoba kojima predstoji zahvat na urogenitalnom sustavu i kod neutropenije. Ne treba zaboraviti da treba liječiti bolesnika, a ne nalaz urinokulture.
Za mnoge bolesnike s faktorima rizika za rekurentne komplicirane IMS-a, antibiotska profilaksa se ne preporučuje. Rizik od rezistencije bakterija na antibiotike nadilazi blago smanjenje broja infekcija. Izuzetak su bolesnici s transplantiranim bubregom, kojima je dokazana korist antimikrobne profilakse u poslijeoperacijskom periodu.
Kirurška/urološka intervencija
Preporučuje se intermitentna kateterizacija u odnosu na trajnu, kada god je to moguće. Bolesnici s kondom kateterima imaju manje IMS-a za razliku od bolesnika s trajnim urinarnim kateterima (0,8 prema 0,21 IMS na bolesnika mjesečno). Kandidati za kondom katetere trebaju biti prisebni i imati intaktnu kožu.
Prevencija kompliciranih IMS
Primjena antbiotika lokalno u Foleyevu vrećicu ili sistemski nisu učinkoviti za prevenciju kateterom uzrokovane IMS-a.
Efikasne mjere uključuju: aseptičku inserciju katetera, zatvoreni sustav, izbjegavanje osptrukcije ili povrat urina, te odstranjivanje katetera što je prije moguće.
Značenje farmakokinetskih i farmakodinamskih (PK/PD) osobitosti antibiotika
U cijelom svijetu zabrinjavajući je porast rezistencije među humanim patogenima. Visok stupanj rezistencije, kao posljedica zlouporabe antibiotika, nameće potrebu za temeljitom revizijom strategije ispravne upotrebe antibiotika.
Prevencija nastanka rezistencije uključuje programe praćenja i nadzora rezistencije, program kontrole horizontalnog širenja multirezistentnih patogena i program optimalne upotrebe antibiotika.
Idealan antibiotik trebao bi zadovoljiti slijedeće zahtjeve:
postići djelotvornu serumsku i tkivnu koncentraciju, imati nisku toksičnost, nizak potencijal indukcije rezistencije, odsutnost interferencije s ostalim lijekovima, jednostavnost primjene i razumnu cijenu.
Odabrani lijek treba imati odgovarajući spektar djelotvornosti na dokazani ili vjerojatni patogen i dobru penetraciju, jer je konačni cilj antimikrobne terapije eradicirati uzročnika na specifičnom mjestu infekcije.
Različitosti u farmakokinetici, farmakodinamici i njihovom odnosu, imaju utjecaj na optimalni režim doziranja antibiotika.
Farmakokinetika proučava apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje lijeka, dok farmakodinamika predstavlja odnos između koncentracije lijeka, farmakokinetike i antimikrobnog učinka, odnosno mikrobiološkog i kliničkog odgovora. Razumijevanje farmakokinetike i njenog učinka na ishod, preduvjeti su optimalnog farmakokinetskog/farmakodinamskog (PK/PD) modeliranja terapije prema potrebama bolesnika s najboljim mogućim ishodom.
Farmakokinetski i farmakodinamski modeli pomažu u razumijevanju efikasnosti i sigurnosti terapije. Različitosti u farmakokinetici, farmakodinamici i njihovom odnosu, imaju utjecaja na optimalni režim doziranja antibiotika.
Rezultati novijih studija koje analiziraju PK/PD parametre antibiotske terapije na in vitro modelima, dokazuju kako određeni farmakokinetski i farmakodinamski pokazatelji (Cmax/MIC, AUC i T > MIC) predviđaju mikrobiološki i klinički odgovor.
Tri najvažnija farmakokinetska parametra (PK) u evaluaciji antibiotskog učinka su: vršna serumska koncentracija lijeka (Cmax), najniža koncentracija lijeka (Cmin) i površina ispod krivulje serumskih koncentracija u određenom vremenu (AUC). Integracijom ova 3 PK parametra s vrijednostima MIC dobivamo 3 PK/PD parametra koji kvantificiraju aktivnost antibiotika: Cmax/MIC, T >MIC, 24 h AUC/MIC.
Tri najvažnija farmakodinamska parametra (PD) koja opisuju učinkovitost su: učinkovitost ovisna o duljini vremena u kojem je antibiotik prisutan u koncentraciji iznad vrijednosti MIC, učinkovitost ovisna o dozi i produženi učinak lijeka (postantibiotski učinak PAE).
Temeljem navedenih parametara antibiotici se dijele u 3 kategorije:
Kategorija I: učinak ovisan o dozi, prolongiran PAE. Cilj terapije je povećati koncentraciju antibiotika, PK/PD parametar je 24 h AUC/MIC i Cmax/MIC (aminoglikozidi, flurokinoloni, ketolidi).
Za aminoglikozide povećanjem koncentracije lijeka 10–12 × iznad MIC-a postiže se maksimalni učinak preko 90 % eradikacije bakterija. Pri jednokratnom doziranju aminoglikozida toksični učinak je manji, a primjenjuje se u bolesnika s kreatinin klirensom >60 mL/min. Terapiju aminoglikozidima ne treba primjenjivati dulje od 10 dana i treba ih zamijeniti peroralnim antibiotikom, nakon kliničkog poboljšanja (obično nakon 72 h).
Kategorija II: učinak ovisan o vremenu, minimalan PAE. Cilj terapije je povećati vrijeme ekspozicije antibiotika. PK/PD parametar je T > MIC (beta laktami, klindamicin, eritromicin, linezolid).
Postoje određene različitosti između beta laktama. Na primjer dok je za peniciline i cefalosporine potrebno osigurati koncentraciju lijeka iznad MIC-a 50 % vremena, za karbapeneme je dovoljno 20–26 %. Postoje različitosti i s obzirom na patogene, npr. dok je za stafilokoke i streptokoke potrebno osigurati 24 % i 41 % vremena iznad MIC-a, za neke gram negativne bakterije to je u rasponu od
36 % do 50–60 %, a za specifične patogene kao što je Pseudomonas čak 90–100 %.
Kategorija III: učinak ovisan o vremenu, umjeren do prolongiran PAE. Cilj terapije je povećati količinu antibiotika. PK/PD parametar je 24 h AUC/MIC (vankomicin, tetraciklini, azitromicin, oksazolidinoni).
Ovisno o vrsti patogena kinoloni trebaju postići razinu AUC0–24/MIC > 30–50 za gram pozitivne bakterije i anaerobe, a za Gram negativne omjer treba biti >125.
Mogućnost nastanka rezistencija na ciprofloksacin do 20-og dana terapije je kod gram negativnih bakterija 82,4 %, ako je AUC0–24/MIC < 100.
U zaključku treba napomenuti da se desetljećima smatralo da antibiotik s baktericidnim učinkom ima prednost pred bakteriostatskim antibiotikom. Danas je poznato kako antibiotici ne mogu biti tako jednostavno kategorizirani, budući se njihova učinkovitost mijenja ovisno o patogenu i okolnostima.
Treba napomenuti da po postizanju PK/PD cilja: AUC/MIC, Cmax/MIC, ili T>MIC, daljnje povećanje
doze lijeka nema smisla, jer nije dokazana brža bakterijska eradikacija ili smanjenje nastanka rezistencije. Česta greška je i da se potencijal antibiotika poistovjećuje s MIC-om, pretpostavljajući da antibiotik s najnižim MICom ima najbolji učinak.
Učinkovita antimikrobna terapija postiže bakteriološku eradikaciju u prvih 48 sati, u protivnom terapiju treba promijeniti. Perzistentno pozitivne hemokulture i temperatura nakon trećeg dana od početka liječenja upućuju na opstrukciju mokraćnih puteva ili apsces.
Farmakodinamske PK/PD analize, npr. Markov model analiziran Monte Carlo matematičkom simulacijom, ima-ju za cilj predvidjeti najučinkovitiju dozu pojedinačnog antibiotika na određeni mikroorganizam. Daju nam valjane informacije o vjerojatnosti kliničke i mikrobiološke efikasnosti. Ovakvi matematički modeli pomažu u razumijevanju koji su čimbenici najvažniji u uspjehu liječenja,
i daju odgovore zašto određena doza antibiotika može djelovati na patogena u jednoj situaciji, ali ne i u drugoj.
Niti jedna strategija pojedinačno, pa tako ni PK/PD ne prevenira zlouporabu antibiotika već zahtjeva da bude primijenjena u okviru cjelovitog programa antibiotske politike, kako bi bila učinkovita.
Rad je prezentiran na 2. hrvatskom kongresu o urogenitalnim i spolno prenosivim infekcijama, s međunarodnim sudjelovanjem, Opatija, 14.–16.5.2010.
:: prim. mr.sc. Ljiljana Betica Radić, dr.med :: spec. infektolog :: Opća bolnica Dubrovnik, Infektološki odjel :: Dr. Roka Mišetića 2, 20 000 Dubrovnik ::
izvorni članak
|
Infektološki glasnik
|
| |
Literatura:
1. Škerk V., Tambić Andrašević A., Andrašević S., i sur. ISKRA smjernice
antimikrobnog liječenja i profilakse infekcija mokraćnog sustava –
hrvatske nacionalne smjernice. Liječ Vjesn 2009; 131:105–18.
2. Rubin RH, Shapiro ED, Andriole VT, Davis RJ, Stamm WE. Evaluation of
new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infection.
Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug
Administration. Clin Infect Dis 1992;15(suppl 1): S216–27.
3. Rubin RH, Shapiro ED, Andriole VT, Davis RJ, Stamm WE with
modifications by a European Working Party (Norrby SR). General
guidelines for the evaluation of new anti-infective drugs for the
treatment of urinary tract infection. Taufkirchen, Germany: The European
Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; 1993,
294–310.
4. Scottish Intercollegiate Guidelins Network. Management of suspected
bacterial urinary tract infections in adults: a national clinical
guideline. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelins Network ; 2006.
5. Tambić T. Tambić-Andrašević A. Osjetljivost i rezistencija bakterija
na antibiotike u Republici Hrvatskoj u 2007. g. Zagreb. Akademija
medicinskih znanosti Hrvatske; 2008.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i
događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha
navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o
uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao
takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti
informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje
zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim
medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene
kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo
i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o
bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore
kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne,
ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti.
Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko
medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim
članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih
od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i
specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon
odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.