Genetski uzroci ženske neplodnosti
Oko 2,8% neplodnih žena nosi numeričke abnormalnosti spolnih kromosoma, dok su 2,1%
nositelji autosomnih strukturnih razmještanja (tablica 1).
Tablica 1. Kromosomski i genski uzroci ženske neplodnosti
Oko 30% bolesnica s primarnom amenorejom ima Turnerov sindrom (45,X). Smatra
se da se uzrok nalazi u haploinsuficijenciji više gena na X kromosomu, koji reguliraju ovarijsku funkciju i rast i potrebni su u dvije aktivne kopije u ranom embrionalnom razvoju (slika 1).
Slika 1. Ideogram X i Y kromosoma
Jedan od takvih gena je transkripcijski čimbenik koji luče osteogene stanice (PHOG-pseudoautosomal homeobox containing osteogenic gene). Veliki broj bolesnica opisan je s delecijom dijela jednog X kromosoma. Ako se radi o deleciji kratkog kraka X kromosoma prisutan je i niski rast. Ako se radi o deleciji dugog kraka koja uključuje kritičnu regiju Xq13-q26 prisutna je ovarijska disfunkcija.
Gonadalna disfunkcija kod bolesnika s delecijom jednog X kromosoma može biti posljedica gubitka funkcionalnih i regulacijskih gena.
Postoje dvije regije na X kromosomu koje sadrže gene koji reguliraju ovarijsku funkciju, Xq26-q28 (POF1-premature ovarian failure region 1) i Xq13.3-q22 (POF2-premature ovarian failure region 2). Molekularne promjene u tim regijama vode nastajanju menopauze prije 40. godine.
Žene nositelji FRAXA premutacijskih alela FMR1 (fragile X mental retardation 1 gene) gena uključenog u patogenezu fragilnog X sindroma mogu imati povećani rizik ulaska u prijevremenu menopauzu prije 40. godine života. FRAXA mutacije nađene su kod 6.5% žena koje su ušle u prijevremenu menopauzu u odnosu na 0.04% u općoj populaciji.
FMR1 gen se eksprimira u gonadama i na dosad još nepoznat način utječe na razvoj jajnika. Premutacije koje obuhvaćaju povećanje broja ponavljajućih tripleta CGG u egzoniu1 od 50 do 200 su povezane sa slabim odgovorom na hormonsku stimulaciju žena uključenih u postupak potpomognute oplodnje.
Autosomno recesivni oblik prijevremene menopauze uzrokovan je mutacijama u genu koji kodira receptor za folikul-stimulirajući hormon. Mutacije u genu za receptor folikul-stimulirajućeg hormona opisane su kod žena s hipergonadotropnim hipogonadizmom i primarnom amenorejom i onemogućuju pravilno prikazivanje receptora na površini stanica. Pravilna glikozilacija FSH i njegova funkcija vezivanja receptora vrlo je važna za žensku neplodnost. Istraživanja su pokazala da su osobitosti takvih bolesnica visoke razine FSH i jajnici normalne veličine s antralnim folikulima fenotipske.
Sipila i Aula pokazali su da su svi slučajevi prijevremene menopauze u Finskoj autosomno recesivnog tipa nasljeđivanja i imaju mutaciju A189V u FSHR genu. Zanimljivo je istaknuti da genske varijante FSHR gena određuju odgovor na hormonsku stimulaciju jajnika, gdje nositelji ser680asn varijante pokazuju najnižu osjetljivost na FSH.
Kaiser u svom preglednom članku opisuje patogenezu i mehanizme koje mutacije u FSHR genu pokreću uzrokujući sindrom ovarijske hiperstimulacije.
Genetski uzroci muške neplodnosti
Poremećena spermatogeneza može biti uzrokovana brojnim kromosomskim i genskim poremećajima kod neplodnih muškaraca (tablica 2).
Tablica 2. Kromosomski i genski uzroci muške neplodnosti.
Strukturne i numeričke kromosomske abnormalnosti prisutne su u oko 5% bolesnika s teškim oblikom oligozoospermije do 15% u azoospermičnih muškaraca, u odnosu na 3% kod muškaraca s normalnim brojem spermija.
Kromosomski poremećaji kao što je Klineferterov sindrom vrlo su čest nalaz kod
muškaraca s azoospermijom, gdje je suvišni X kromosom prisutan u svim stanicama ili samo u jednoj staničnoj liniji (mozaični oblik).
Opisani su i muškarci s XX kariotipom, kod kojih je regija koja određuje razvoj testisa translocirana s Y kromosoma na neki drugi kromosom. Regija koja određuje razvoj testisa nalazi se na kratkom kraku Y kromosoma (SRY – sex determining region).
Zbog nepravilne segregacije, strukturne kromosomske abnormalnosti uzrokuju poremećenu
spermatogenezu i stvaranje nefunkcionalnih spermija.
AZF regija (azoospermia factor) nalazi se u regiji Yq11 i sadrži tri različite regije: AZFa, AZFb, i
AZFc. Najnovija saznanja govore o prisutnosti četvrte regije AZFd. Geni spermatogeneze uključuju ubiquitin specifičnu proteazu 9 (USP9Y) i DBY (dead box Y) u AZFa regiji, RBMY (RNA vezujuća domena na Y kromosomu) na AZFb regiji i regiju deletiranu kod azoospermije (DAZ) u AZFc.
Meta-analiza svih objavljenih istraživanja prisutnosti mutacija na Y kromosomu kod
neplodnih muškaraca pokazala je prisutnost mutacija u 10% slučajeva u odnosu na kontrolne
skupine muškaraca s normozoospermijom od 0,4%.
Najčešće su delecije AZFc regije koje su prisutne u 6–12% azoospermičnih muškaraca.
Učestalost mikrodelecija Y kromosoma kreće se do 20% kod muškaraca
s neobstruktivnom azoospermijom.
Mikrodelecije u AZFc regiji bile su prisutne u 60%, u AZFb u 16% i AZFa u 5% muškaraca.
Mutacije u genu za beta podjedinicu FSH i LH uzrokuju neodgovarajuću spermatogenezu, a time i održavanje proizvodnje zadovoljavajućeg broja spermija kod odraslog muškarca. Kod muškaraca homozigotnih za mutaciju došlo je na različitim razinama do abnormalne proizvodnje spermija, ali nikad do potpunog bloka spermatogeneze.
Sindrom androgenske neosjetljivosti je X-vezana recesivna bolest. Gen se nalazi u Xq11-12 regiji. U neplodnih muškaraca s teškim oblikom oligozoospermije i azoospermijom, učestalost točkastih mutacija u genu za androgenski receptor iznosi 2-3%.
Indeks androgenske neosjetljivosti koji predstavlja umnožak vrijednosti razine LH i testosterona veoma je koristan u probiru bolesnika s povišenim rizikom nositelja mutacija u genu za androgenski receptor. Broj ponavljajućih CAG tripleta u egzonu 1 gena za androgenski receptor povećan je u subfertilnih muškaraca.
Cistična fibroza je jedna od najčešćih autosomno recesivnih bolesti s pojavnošću od jedan na
2 500 novorođenih. Kongenitalna obostrana ageneza vas deferensa (CBAVD – congenital bilateral absence of vas deferens) javlja se u oko 1% sterilnih muškaraca. Oko 80% njih su nositelji genskih mutacija u CFTR genu. Oko 20% muškaraca s CABVD su heterozigoti, 20% ima mutaciju na oba alela CFTR gena, a oko 30% ima mutaciju u jednom alelu, dok na drugom nose 5T alel.
Kod takvih bolesnika spermatogeneza je normalna, te su oni kandidati za MESA ili TESA postupak izdvajanja spermija, a potom primjenu ICSI tehnike tijekom postupka izvantjelesne oplodnje. Rizik prijenosa cistične fibroze ovisi o genotipu majke.
Dijagnostičke smjernice otkrivanja uzroka neplodnosti
Smjernice koje su zadala europska stručna društva u polju reproduktivne medicine predstavljaju dobar model obrazaca rada u svrhu otkrivanja genetskih uzroka muške i ženske neplodnosti. Genetsko savjetovalište predstavlja veoma važan korak ka otkrivanju uzroka neplodnosti.
Smjernice i preporuke prikazane su u tablici 3 (za žensku neplodnost) i tablici 4 (za mušku neplodnost).
Tablica 3. Preporučena genetska testiranja kod ženske neplodnosti
Tablica 4. Preporučena genetska testiranja kod muške neplodnosti
Određivanje genetskih čimbenika neplodnosti pomoći će pravilnoj procjeni rizika za određeni kromosomski ili genski poremećaj, te prema tome odabiru najbolje metode potpomognute oplodnje.
:: dr. sc. Feodora Stipoljev :: Zavod za patologiju,citologiju i citogenetiku, Opća bolnica "Sveti Duh":: Sveti Duh 64, 10000 Zagreb :: stipoljev@yahoo.com ::
izvorni članak
|
medicina
|
| |
Literatura:
1. Gekas J, Thepot F, Turleau C, Siffroi JP, Dadoune JP, Briault S i
sur. Association des Cytogeneticiens de Langue Francaise. Chromosomal
factors on infertility in candidate couples for ICSI: an equal risk of
constitutional aberrations in women and men. Hum
Reprod 2001;16:82-90.
2.
Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Niesler B, Mertz A i sur.
Pseudoautosomal deletions encompasssing a novel homeobox gene cause
growth failure in idiopatic short stature and Turner syndrome. Nat Genet
1998;19:70-3.
3. Uzielli ML, Guarducci S, Lapi E, Cecconi A,
Ricci U, Ricotti G i sur. Premature ovarian failure (POF) and fragile X
premutation females: from POF to fragile X carrier identification, from
fragile X carrier diagnosis to POF association dana. Am J Med Genet
1999;348:452-4.
4. Murray A, Webb J, Dennis N, Conway G, Morton
N. Microdeletions in FMR2 may be a significant cause of premature
ovarian failure. J Med Genet 1999:36:767-70.
5. Ferraretti AP, Gianaroli L, Magli MC, Bafaro G, Colacurci N. Female poor responders. Mol Cell Endocrinol 2000;161:59-66.
|
:: važne pravne informacije ::
HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i
događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha
navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o
uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao
takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti
informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje
zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim
medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene
kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo
i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o
bolesnici, odnosno trudnici.
HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore
kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne,
ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti.
Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko
medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim
članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih
od strane nadležnih tijela.
Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i
specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon
odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.
Save