Cijepljenje kao Primarna Prevencija HPV Infekcije

Uvod
Povezanost infekcije humanim papilomavirusom (HPV) i karcinoma cerviksa poznata je već godinama. Dosadašnji napori u prevenciji bolesti sastojali su se od razumnog spolnog ponašanja, sekundarne prevencije putem probira citološkom analizom po Papanicolaou, te liječenjem dijagnosticiranih promjena različitim metodama. Nažalost, osim mehaničkih abrazivnih metoda liječenja posljedica HPV infekcije, drugi postupci nisu se pokazali dovoljno učinkovitima. Posljednjih godinu dana sve su češći ohrabrujući podatci o profilaktičkom cjepivu protiv HPV infekcije, s obećavajućim rezultatima tog oblika primarne prevencije, kako perzistirajuće HPV infekcije tako i njezinih posljedica. U ovome pregledu predočene su neke do sada poznate činjenice o HPV infekciji, njenim posljedicama i imunizaciji.


Genitalna infekcija humanim papiloma virusom (HPV) u žena
Genitalna infekcija humanim papiloma virusom (HPV) najčešća je spolno prenosiva bolest (SPB) u Sjedinjenim Američkim Državama. Kako se naša zemlja trendovima SPB ne razlikuje bitnije od razvijenih zemalja zapada, za vjerovati je da unatoč nedostatku jasnih pokazatelja i podataka ni u nas situacija nije znakovito različita. HPV je DNA virus od kojega je do sada poznato i posve genotipizirano više od 100 tipova. Oko 30 do 40 od njih specifični su za anogenitalnu regiju. Što se njihova malignog potencijala tiče, dijele se u dvije skupine.

Prva je skupina... HPV niskog rizika koja uključuje tipove 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 62, 72, 73, i 81, dok je druga skupina HPV visoka rizika koja uključuje tipove 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 59, 68 i 82. Na uzorku od 2118 žena s HPV infekcijom promatrana je učestalost tipova. Najučestaliji je tip 16 (50%), slijedi tip 18 (17.8%), zatim 58 (16.3%), te 33,52,39,45 i 31 s učestalosti ispod 10%. U nas, što se tiče same infekcije najčešći je tip 16 (15.9%), pa slijede 31 (8.7%), 6/11 (7.1%), 33 (4.5%), 18 (3.8%), 52 (2.3%), 45 (1.2%) te 58 (1.1%). HPV infekcija vrlo je bitna jer je u općoj populaciji široko rasprostranjena.

Smatra se da je rizik infekcije kod spolno aktivnih muškaraca i žena tijekom njihova života oko 50%. Sljedeći problem povezan s HPV infekcijom je činjenica da se ona pretežito širi u populaciji mlađih žena. Podatci govore o više od 20% novoinficranih žena studentske populacije već 12 mjeseci nakon stupanja u spolne odnose, neovisno o broju spolnih partnera. Faktori rizika za HPV infekciju uključuju mlađu životnu dob (ispod 25 godina), broj spolnih partnera žene, raniju dob stupanja u spolne odnose (prije 16. godine) te broj prethodnih spolnih partnera muškarca s kojim je žena stupila u spolne odnose.




DALJNJA LITERATURA:





 
World Health Organization.
Cervical cancer, human papillomavirus and HPV vaccines                     saznaj više


 
grahovac B et al.

Humani papiloma virus i karcinom cerviksa - imunopatogeneza i molekularna dijagnostika                               
saznaj više


 
mayeaux ejm et al.
Imiquimod: A Comprehensive Therapy                                                           saznaj više


 
monsonego j.  
Emerging Issues on HPV Infections                             saznaj više



Rizici genitalne HPV infekcije u žena
Većina HPV genitalnih infekcija su prolazne i asimptomatske te ne ostavljaju posljedica ni kod žena niti kod muškaraca. Međutim, perzistirajuća HPV infekcija, koja se definira kao ona koja traje dvije godine i više, smatra se vodećim uzročnikom karcinoma cerviksa. Oko 70% žena tijekom godine dana nakon HPV infekc­je postaje HPV DNA negativna bez bilo kakvih terapijskih mjera, dok se taj postotak tijekom dvije godine podiže iznad 90%. To odgovara prirodnom tijeku HPV infekcije i pridruženih bolesti cerviksa, jer se za period samoizlječenja obično uzima razdoblje od jedne do dvije godine. Perzistirajuća infekcija dovodi do progresije prema malignoj promjeni cerviksa tek nakon 8 do 15 godina. Od tipova HPV-a u etiologiji karcinoma cerviksa najznačajniji je tip 16. Do samoizlječenja dolazi naj­ešće zbog porasta imunosti organizma, ali nažalost dokazano je da virus može opstati u neotkrivenom stadiju godinama i reaktivirati se kasnije. To je razlog zbog kojega se »nova« HPV infekcija može otkriti u žena koje su u stabilnoj monogamnoj vezi tijekom brojnih godina.

Brojni su čimbenici rizika... koji pogoduju progresiji perzistentne HPV infekcije. Iz toga proizlazi važnost sekundarne prevencije, odnosno probira za rano otkrivanje promjena koje u konačnici mogu dovesti do karcinoma cerviksa. Jasno je dokazano da je najvažniji dodatni faktor rizika za oboljenje od karcinoma cerviksa nesudjelovanje žena u programima probira i/ili nepostojanje organiziranih programa probira. Po podatcima iz literature, polovica žena kod kojih je dijagnosticiran karcinom cerviksa nikada nisu bile obuhvaćene probirom ili nisu imale probir unutar četiri godine prije postavljanja dijagnoze. Ostali čimbenici rizika su klasični i opisani u brojnim udžbenicima. Uključuju dugotrajnu uporabu oralnih kontraceptiva, infekcije, pušenje, spolno ponašanje, paritet i slično. Međutim, vrlo važno je napo­menuti da programom probira odnosno sekundarnom prevencijom, vrlo rijetko biva da žena, koja u istim programima redovito sudjeluje, razvije karcinom cerviksa čak i ako je HPV pozitivna; brojne su preinvazivne lezije koje se tom sekundarnom prevencijom mogu prepoznati i adekvatno liječiti.

Problem pojavnosti karcinoma cerviksa nikako nije za podcijeniti. Po procjenama Američke udruge za karcinom (American Cancer Society) u 2007. godini u Sj­dinjenim Američkim Državama bit će dijagnosticirano oko 11 150 novih slučajeva karcinoma cerviksa, dok će učestalost novih slučajeva preinvazivnih stadija bolesti odnosno karcinoma in situ biti i četiri puta veća. O ozbiljnosti problema govori i činjenica da će u istoj državi tijekom 2007. godine umrijeti od karcinoma cerviksa oko 3670 žena. Podatci govore o više od 300 novootkrivenih slučajeva karcinoma cerviksa godišnje u Republici Hrvatskoj, s oko 100 smrtnih slučajeva povezanih s istom bolesti. Nažalost, programi probira odnosno sekundarne prevencije su i dalje poprilično nedostatni u većem dijelu svijeta. Karcinom cerviksa je prije nekoliko desetljeća bio najučestaliji karcinom u žena. Sekundarna prevencija kroz metode citološkog probira unazad 40 godina, zajedno s metodama liječenja displazija i preinvazivnih lezija, rezultirala je bitnijim smanjenjem mortaliteta i morbiditeta povezanog s karcinomom cerviksa.

Preporuke probira Američke udruge za karcinom te Američkog društva ginekologa i opstetričara (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) nisu se bitnije mijenjale unazad nekoliko godina. One savjetuju početak sekundarne prevencije tijekom prve tri godine od stupanja u spolne odnose ili nakon 21 godine starosti.

Probir ...se vrši klasičnim citološkim obriskom po Papanicolaou koji se ponavlja svake 2–3 godine u žena starijih od 30 godine ako su nalazi prethodnih uzo­raka uredni. HPV testiranje se preporuča svake 3 godine, opet ako su prethodni HPV i citološki nalazi uredni. Najveći problem sekundarne prevencije je nesudjelovanje svih žena u programima probira i/ili nepostojanje probira. Kao primjer navodi se Finska gdje je učestalost novih slučajeva karcinoma cerviksa do unazad nekoliko godina bila 6.2/100 000, uz mortalitet od 3.0/100 000 žena godišnje; po novim podatcima opisuje se broj novodijagnosticiranih slučajeva od 4 a mortaliet od 1 na 100 000 žena godišnje. Međutim, 93% žena populacije uključeno je u probir koji se radi jednom u 5 godina ukoliko su prethodni nalazi uredni. Suprotno tome, u Njemačkoj učestalost novih slučajeva je 14.7/ 100 000 s mortalitetom od 7.1/100 000, ali samo je oko 50% žena uključeno u probir koji se provodi svake godine. Drugi, manji problem neidealne učinkovitosti sekundarne prevencije na smanjenje mortaliteta i morbiditeta povezanog s karcinomom cerviksa je u njegovoj osjetljivosti (30–67%) te specifičnosti (86–100%). Međutim to je zanemariv utjecaj u odnosu na gore navedeni postotak žena uključenih u programe prevencije.


Profilaksa – primarna prevencija
Profilaktička cjepiva... predstavljaju mogućnost primarne prevencije HPV infekcije te, što je daleko bitnije, većine njezinih posljedica. Trenutačno postoje dva cjepiva za primarnu prevenciju HPV infekcije: bivalentno koje djeluje na HPV tipove 16 i 18, kao dva najznačajnija HPV tipa, koji se povezuju s oko 70% slučajeva karcinoma cerviksa; te kvadrivalentno cjepivo, koje uz dva gore navedena tipa virusa svoju imunu profilaksu pro­širuje s tipovima 6 i 11 kao uzročnicima više od 90% kondiloma genitalne regije. Kako je ovo drugo, kvadrivalentno cjepivo (za tipove 6, 11, 16 i 18) prošlo sve faze kliničkih ispitivanja, 8. lipnja 2006. godine dobilo odo­brenje Američke uprave za hranu i lijekove (FDA – Food and Drug Administration) te preporuku Centra za kontrolu bolesti (CDC – Center for Disease Control) i 20. rujna 2006. godine konačno odobrenje Europske unije (EU), većina daljnje rasprave bit će ograničena na to cjepivo jer postoji više dostupnih rezultata u literaturi.

Bivalentno cjepivo... (za tipove 16 i 18) također je završilo sve potrebite faze ispitivanja, a njegova klinička učinkovitost dokazana je na nekoliko studija. Pokazalo je visoki stupanj zaštite od HPV tipa 16 i 18 te 45, koji je genetski povezan s tipom 18, te tipa 31 koji je povezan s tipom 16. U ovome istraživanju procijenjena je učinkovitost bivalentnog cjepiva (tip 16 i 18) u cilju prevencije perzistentne HPV infekcije. Tijekom istraživanja seropozitivnost je ostvarena u više od 98% (n=393) ispitanica koje su imunizirane tim bivalentnim cjepivom. U konačnici autori potvrđuju visoku imunogenost i sigurnost bivalentnog cjepiva za perzistentnu HPV 16 i 18 infekciju te pridružene lezije cerviksa. Za sada nema podataka o zaštiti od infekcije uzrokovane drugim tipovima HPV-a ni utjecaju na tipom uvjetovane HPV specifične cervikalne displazije (16,18). U drugom od dva navedena istraživanja bivalentnog cjepiva ukup­no je randomizirano 1113 ispitanica životne dobi između 15 i 25 godina u skupine od kojih je jedna dobiv­la cjepivo (tip 16 i 18) te druga koja je dobivala placebo. U analizi rezultata učinkovitost u svezi incidentne infek­cije bila je 91.6%, a perzistirajuće infekcije 100%. Učinkovitost u svezi citoloških abnormalnosti cerviksa povezanih s HPV tipom 16 i 18 bila je 92,9%.





HPV infekcija





Kvadrivalentno cjepivo... predstavlja rekombinantno cjepivo (ne sadrži živući virus), daje se tijekom 6 mjeseci injekcijom na dan 0, nakon 2 mjeseca te konačno nakon 6 mjeseci. Način djelovanja cjepiva je putem L1 proteina. L1 proteini se inače nalaze na kapsuli ili kapsidi virusa. Kvadrivalentno cjepivo sadrži pročišćene L1 proteine za 4 tipa virusa. Načinjeno je od kvasnica koje su dobile DNA gen kako bi mogle producirati L1 proteine. Oni su uključeni u takozvane VLP (eng. virus like particles) koji svojom strukturom izgledaju kao HPV kako bi ih organizam lakše prepoznao. Dodatna tvar koja ubrzava reakciju a nalazi se u cjepivu je aluminij. Nakon injiciranja cjepiva, imunološki mehanizam organizma počinje proizvoditi antitijela protiv ciljanih L1 proteina, koji se nalaze na HPV-u te nakon ekspozicije dolazi do razaranja virusa. U dizajniranju istraživanja koja su promatrala učinkovitost cjepiva definirani su primarni ciljevi koji uključuju: smanjenje učestalosti cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN), vaginalne intraepitelne neoplazije (VaIN), vulvarne intraepitelne neoplazije (VIN) te smanjenje učestalosti anogenitalnih bradavica – kondiloma. To su vrlo dobro odabrani ciljevi jer težište nije postavljeno na samu HPV infekciju zbog dobro pozna­tog i ranije opisanog prirodnog tijeka bolesti i mogućnosti samoizlječenja; kao cilj istraživanja nije uzet ni karcinom cerviksa (ili drugih organa koji su povezani s HPV infekcijom) što bi uz sekundarnu prevenciju i potencijalne metode liječenja bilo neetično.

Važno je napomenuti da dosadašnji rezultati učinkovitosti kvadrivalentnog cjepiva ne govore u prilog zaštite imunizacijom žena koje su primile cjepivo, ali su već bile inficirane jednim od četiri tipa HPVa za koje se provodi imunizacija. To govori u prilog potrebe imuni­zacije žena prije moguće ekspozicije, odnosno prije stupanje u spolne odnose, kako govore i preporuke Centra za kontrolu bolesti (CDC) u SAD. Također, rezultati ne govore o učinkovitosti kvardivalentnog cjepiva za infekciju tipovima HPV-a koji nisu uključeni u cjepivo. Unatoč porastu titra antitijela nakon imunizacije za tipove HPV-a koji nisu uključeni u cjepivo, taj porast titra ne znači da postoji protektivna uloga za perzistirajuću infekciju i njezine posljedice te se sekundarna prevencija putem citološke analize odnosno Papa testa mora nasta­viti unatoč koristima koje se od imunizacije očekuju.

U istraživanju objavljenom 2005. godine 20 277 mladih žena prosječne životne dobi od 20 godina randomizirano je u istraživanu skupinu koja je dobila kvadrivalentno cjepivo te kontrolnu skupinu žena iste životne dobi koje su dobile placebo (n=257). Protokol istraživanja sastojao se od dva dijela. Prvi je bio sekvencijalna procjena sigurnosti uporabe kvadrivalentnog profilaktičkog cjepiva, dok je drugi dio bio dvostruko slijepa procjena njegove učinkovitosti. Samo istraživanje pred­tavljalo je II. fazu kliničkog ispitivanja uporabe novog lijeka. Ukupno je 1158 ispitanica uključeno u Brazilu, Europi i SAD, a ciljna populacija bile su zdrave osobe, koje u trenutnu uključivanja nisu bile trudne, bez anamnestičkog podatka o pozitivnom nalazu cervikalne citologije Papa testom te koje su imale manje od 4 partnera u svom dosadašnjem spolnom životu. Ukoliko su uključene žene prije stupanja u spolne odnose, morale su biti starije od 18 godina, a razlog njihova dolaska bila je konzultacija u svezi izbora metode kontracepcije jer su planirale stupiti u spolne odnose. Ispitanice koje su u anamnezi imale HPV infekciju nisu isključivane iz inicijalne randomizacije.


U protokolu istraživanja cijepljenje je provedeno na nulti dan te nakon 2 i 6 mjeseci. Nakon svakog cijepljenja pratile su se eventualne neposredne nuspojave tijekom 30 minuta i mjerena je tjelesna temperatura svake večeri pet dana. Nuspojave su prijavljivane do 14 dana od cijepljenja. Protokol praćenja sastojao se od ginekološkog pregleda ispitanica prvog dana, te nakon 7, 12, 24 i 36 mjeseci. Na svakom je pregledu uzet citološki obrisak po Papanicolaou, i obrisci za PCR analizu sa ciljem detekcije HPV-a. Kod svake suspektne lezije koja je bila uočena u anogenitalnoj regiji učinjena je i biopsija.

Cilj istraživanja bila je provjera učinkovitosti kvadrivalentnog cjepiva u smislu primarne prevencije HPV infekcije kroz prije definirane primarne ciljeve. To su bili perzistirajuća HPV infekcija tipovima 6, 11, 16 i 18 i bolest cerviksa te genitalne regije povezana s HPV infekcijom. Perzistirajuća infekcija je definirana kao ona dijagnosticirana PCR-om minimalno 7 mjeseci nakon imunizacije na najmanje dva uzorka u razmaku od četiri mjeseca ili više. Dijagnoza perzistirajuće infekcije je također postavljena ako je patolog na citološkom ili histološkom uzorku potvrdio promjene povezane s HPV-om. HPV pridružena bolest cerviksa definirana je kao cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN 1–3), ali tek ako je otkrivena 7 mjeseci nakon imunizacije. Slični su kriteriji korišteni za vaginalnu i vulvarnu intraepitelnu neoplaziju (VaIN i VIN). Praćena je i pojavnost kondiloma anogenitalne regije te u konačnici karcinoma cerviksa, vulve i vagine povezanog s jednim od četiri tipa virusa za koje je provedena imunizacija. Po završetku istra­živanja sve ispitanice imale su kolposkopski pregled te biopsiju svih suspektnih lezija ukoliko su bile uočene.

Statistička analiza ...promatrana je na dva načina. Prvi je bio analiza po protokolu dok je drugi bio modificirana, takozvana analiza namjere liječenja (engl. "intention to treat"). U obje analize ispitanice randomizirane na prvom pregledu nisu ni jednom od dostupnih metoda imale dijagnosticiranu HPV infekciju jednim od četiri tipa HPV-a uključena u cjepivo. Razlike u analizama bile su sljedeće: u prvoj analizi (po protokolu), isključene su sve ispitanice koje su postale seropozitivne na HPV tijekom procesa imunizacije, zatim koje se nisu striktno pridržavale protokola te one koje nisu dobile sve tri doze cjepiva. U drugoj, modificiranoj analizi "namjere liječenja" uključene su i one ispitanice koje su za vrijeme perioda imunizacije bile inficirane HPV-om, one koje se nisu pridržavale protokola te koje su dobile barem jednu dozu cjepiva. Tako je druga modificirana analiza možda zbog svojih »mana« ipak sličnija situaciji kojom se susrećemo u stvarnom životu.

Konačni broj ispitanica kod kojih je uspoređivana učinkovitost cjepiva dobiven je na sljedeći način. Od ukupnog broja od 1158 ispitanica II. faze kliničkog istraživanja, 552 su uključene u III. fazu te svrstane u dvije grupe: 277 je dobilo cjepivo (ispitivana skupina), a 275 placebo (kontrolna skupina). U ispitivanoj skupini, 38 ispitanica se nije pridržavalo protokola (jedna nije dobila cjepivo, 12 je "izgubljeno" tijekom praćenja, 3 su zatrudnjele, 19 je odlučilo prestati sudjelovati te još 3 su isključene zbog drugih razloga). Slična je situacija bila i u kontrolnoj (placebo) skupini gdje se 33 ispitanice nisu pridržavale protokola zbog gotovo identičnih razlo­ga. Ukupno je ispitivanje završeno u 239 ispitanica istraživane skupine i 242 ispitanice kontrolne skupine. Po završetku praćenja nije uočena statistički značajna razlika između istraživane i kontrolne skupine u dobi, etničkom porijeklu, broju spolnih partnera ni u životnoj dobi kod stupanja u spolne odnose. Iz toga se može zaključiti da je randomizacija uspješno provedena te da ne postoji bias koji bi mogao utjecati na rezultate.

U analizi rezultata 30 mjeseci od završena cijepljenja (3 godine od uključenja u istraživanje), 4 od 276 ispitanice u ispitivanoj skupini imale su perzistentnu infekciju u usporedbi s 36 ispitanica od 275 u kontrolnoj skupini. Učinkovitost cjepiva bila je 90%. U ispitivanoj skupini nije uočen ni jedan slučaj bolesti genitalne regije koja bi bila povezana s HPV tipovima 6, 11, 16 i 18, dok je 6 takvih slučajeva bilo u kontrolnoj skupini, što daje učinkovitost cjepiva od 100%. Preciznije, u kontrolnoj skupni (n=273) pojavila su se 3 slučaja CIN-a te 3 slučaja vidljivih genitalnih lezija.

U modifiriranoj analizi "namjere liječenja", 6 od 276 ispitanica u ispitivanoj skupini imalo je perzistentnu HPV infekciju, ali bez ijednog slučaja bolesti koja je po­vezana s jednim od 4 tipa virusa uključenih u kvadriva­lentno cjepivo, dok je u kontrolnoj skupini uočeno 48 slučajeva infekcije te 4 slučaja vidljivih genitalnih lezija i 7 slučajeva CIN-a. Činjenica da su se svi slučajevi vidljivih genitalnih lezija i CIN-a javili u kon­trolnoj skupini govori u prilog prednosti cjepiva za konačne definirane ciljeve.

Jedan od najnovijih objavljenih radova datira iz prosinca 2006. godine. Detaljnija analiza rada upućuje da su korišteni isti rezultati i isti uzorak kao u radu objavlje­nom u Lancet Oncology, ali s produljenim praćenjem od 5 godina. U skupini placeba ukupno su analizirane 233 ispitanice od kojih je u analizi po protokolu 46 imalo HPV infekciju ili pridruženu bolest, i to 3 slučaja CIN 1–3 te tri slučaja kondiloma. U ispitivanoj skupini koja je dobila cjepivo, kod 235 analiziranih ispitanica, uočena su samo dva slučaja infekcije bez dijagnosticiranih slučajeva CIN 1–3 i bez kondiloma. Po tome učinkovi­tost cjepiva u sprječavanju HPV infekcije bila je 95.6% dok je učinkovitost u sprječavanju posljedica infekcije u obliku CIN 1–3 i kondiloma bila 100%.

U modificiranoj analizi, dakle kod ispitanica ispitivane skupine koje se nisu pridržavale protokola ili koje nisu dobile sve tri doze cjepiva, te bile eksponirane HPV tijekom imunizacije, uočena su 4 slučaja infekcije u usporedbi s 58 u skupini koja je dobivala placebo što daje učinkovitost cjepiva od 93.5%. Što se tiče posljedica infekcije koje su promatrane kroz pojavnost CIN 1–3 i kondiloma, nije zabilježen ni jedan slučaj u skupini koja je dobivala cjepivo, dok je u placebo skupini uočeno 7 slučajeva CIN 1–3 te 4 slučaja kondiloma, što go­vori u prilog 100% učinkovitosti cjepiva.

Promatrajući pojavnost pojedinih tipova virusa u placebo skupini, 22 slučaja infekcije bilo je tipom 6, četiri tipom 11, 34 tipom 16 te 12 tipom 18. U imuniziranoj skupini nije zabilježena ni jedna infekcija tipovima 6 i 11, dok je tip 16 bio prisutan u tri uzorka, a tip 18 u jednom uzorku. Po tome, učinkovitost kvadrivalentnog cjepiva za infekciju tipovima 6 i 11 je 100% dok je učinkovitost za tipove 16 i 18 91.6%. Cjepivom inducirani ti­trovi anti HPV bili su i dalje iznad onih koji su dobiveni stečenom infekcijom, što u konačnici znači da je protektivna uloga kvadrivalentnog cjepiva potvrđena na 5 godina.




DALJNJA LITERATURA:





 
shew ml et al.
Association of Condom Use, Sexual Behaviors and Sexually Transmitted Infections With the Duration of Genital Human Papillomavirus....                     saznaj više


 
matijevic r.

Cijepljenje kao primarna prevencija infekcije humanim papilomavirusom                             
saznaj više

 
national center for hiv, std and tb prevention.
Prevention of Genital HPV Infection adn Sequelae                                                              saznaj više


 
koutsky la et al  
Current findings from prophylactic HPV vaccine trials                 saznaj više



Trajanje zaštite nakon imunizacije te zaštita od ostalih tipova HPV-a

Dva su rada koja su kroz imune odgovore analizirala trajanje zaštite kvadrivalentnog cjepiva. Prva je analiza rezultata zasnovana na trogodišnjem praćenju unutar kojega je nivo imunosti bio adekvatan za zaštitu bez potrebe za docjepljenjem. Inače, trajanje imunog odgo­vora odnosno zaštite jedan je od najvažnijih čimbenika u procjeni učinkovitosti cijepljenja. Neka cjepiva su karakterizirana dugotrajnim zaštitnim učinkom dok druga zahtijevaju docjepljenja odnosno takozvane "booster" doze. Po dosadašnjim rezultatima, kvadrivalentno cjepivo bit će karakterizirano dugotrajnom imunosti. Ono je i po svojoj građi slično cjepivu protiv hepatitisa B, koje uz dugotrajnost djelovanja ima takozvani anamnestički odgovor ili brzi porast titra neposredno nakon docjepljenja. Slično je uočeno i kod kvadrivalentnog HPV cjepiva. U ispitanica koje su bile cijepljene imuni odgovor je bio gotovo identičan kao i kod onih koje su imale prirodnu ekspoziciju virusom, što je vrlo rijetko, a ispitanice koje su prije cijepljenja bile eksponirane HPV virusu imale su daleko jači i brži imunološki odgo­vor no što su to imale one koje nisu bile eksponirane HPV-u. Po dosadašnjim rezultatima praćenja titra antitijela te objavljenim radovima potvrđeno je petogodišnje trajanje imunizacije. Slično tome na edukacijskim sastancima prikazani su rezultati porasta razine imunosti križnom reakcijom titra antitijela za HPV tipo­ve 31, 45, 52 i 58 nakon cijepljenja kvadrivalentnim cjepivom tipa 6, 11, 16 i 18. Ovi rezultati do sada nisu u literaturi objavljeni i ne govore u prilog protektivnog utjecaja kvadrivalentnog cjepiva, promatrajući pridružene bolesti cerviksa, na tipove virusa koji nisu uključeni u cjepivo.


Provođenje imunizacije te utjecaj na postojeće programe probira za karcinom cerviksa

Uvođenje profilaktičke imunizacije... ni na koji način neće značajnije utjecati na dosadašnje programe probira i sekundarne prevencije karcinoma cerviksa. To je vrlo važan podatak koji treba imati na umu kod planiranja programa i kalendara cijepljenja, jer se znatna sredstva nacionalnih osiguravajućih zdravstvenih sustava izdvajaju za programe probira. Primjerice u SAD broj Papanicolaou obrisaka cerviksa je porastao s 50 milijuna u 80-tim godinama prošlog stoljeća na oko 65 milijuna u 2005. Unatoč učinkovitosti HPV cjepiva ono neće u potpunosti eradicirati karcinom vrata maternice. Razlog tome su brojni drugi tipovi HPVa koji i dalje predstavljaju potencijalni rizik. Također, koristi za imunizirane žene najvjerojatnije neće biti ukoliko su već ranije dobile HPV infekciju ili ukoliko se striktno nisu pridržavale protokola cijepljenja. Dakle, razumno spolno ponašanje i programi probira imaju i dalje vrlo važno mjesto u dijagnostici i liječenju karcinoma vrata maternice te sve žene unatoč cijepljenju moraju ostati u programima probira.

Preporuka je provođenja rutinskih programa imunizacije odnosno cijepljenja u dobnoj skupini djevojčica između 10 i 13 godina, kada je velika vjerojatnost da su one HPV negativne. Međutim, u SAD po trenutačnim odobrenjima mogu se ovisno o odluci liječnika cijepiti i žene između 13 i 26 godina, ali i djevojčice dobi od 9–10 godina. To bi u konačnici u populaciji moglo dovesti do porasta razine imunosti koja bi mogla imati utjecaja na smanjenje učestalosti karcinoma cerviksa. Učinkovitost cijepljenja heteroseksualnih muškaraca najvjerojatnije bi bila minorna jer oni rijetko obolijevaju od karcinoma koji je povezan s HPV infekcijom. Međutim, ne treba zaboraviti učinkovitost cijepljenja u prevenciji HPV infekcije tipovima 6 i 11. U konačnim zaključcima ipak treba biti oprezan te kroz kalendare cijepljenja sagledati sve preporuke i rezultate prije organiziranog pr­grama primarne prevencije.

Zaključak

HPV infekcija... je nedvojbeno jedan od uzroka displazija i invazivnog karcinoma cerviksa. Cijepljenje kao primarna prevencija je vrlo obećavajuće, ali svakako treba nastaviti programe citološkog probira kao sekundarne prevencije i ne zaboraviti da razumno spolno ponašanje smanjuje rizik od svih spolno prenosivih bolesti pa i HPV infekcije te svih njezinih posljedica.


:: Doc. dr. Ratko Matijević, dr.med. :: Klinika za ginekologiju i porodništvo Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Opća bolnica "Sveti Duh" :: Sveti Duh 64, 10 000 Zagreb :: 21.9.2011.




izvorni članak

GYNAECOL PERINATOL 2007; 16 (3): 109-114


  Literatura:

1. Weinstock H, Berman S, Cates W Jr. Sexually transmit­ted diseases among American youth: Incidence and prevalence estimates 2000. Perspect Sex Reprod Health 2004;36:6–10.

2. Milutin-Gašparov N, Sabol I, Halec G, Matovina M, Grce M. Retrospective study of the prevalence of high-risk human papillomaviruses among Croatian population. Coll Antropol 2007; 31(suppl. 2):89–96.

3. Lai CH, Huang HJ, Hsueh S, et al. Human papilloma-virus genotype in cervical cancer: a population-based study. Int J Cancer 2007;120:1999–2006.

4. Koutsky LA. Epidemiology of genital human papilloma-virus infection. Am J Med 1997;102:3–8.

5. Weiner RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–26.




:: važne pravne informacije ::

HDGO portal pruža stručne informacije o brojnim temama i događanjima u ginekologiji, opstetriciji i humanoj reprodukciji. Svrha navedenih informacija nije davanje medicinskih savjeta ili uputa o uporabi pojedinih proizvoda niti promocija pojedinih proizvoda kao takvih. Niti jedan posjetitelj web portala ne smije koristiti informacije sadržane na ovom portalu za dijagnosticiranje ili liječenje zdravstvenog problema ili bolesti bez savjetovanja sa stručnim medicinskim osobljem jer su informacije objavljene na portalu predviđene kao dodatak, a ne kao zamjena za stručnost, vještinu, znanje, iskustvo i procjenu specijaliste za ginekologiju i opstetriciju koji se brine o bolesnici, odnosno trudnici.

HDGO je poduzeo i ubuduće će poduzimati odgovarajuće napore kako bi informacije sadržane na ovom web portalu bile točne i precizne, ali istovremeno ne daje nikakva jamstva glede njihove potpunosti. Shodno tome, takve informacije ne mogu služiti kao predložak za sudsko medicinska vještačenja. Takve informacije HDGO priopćuje svojim članovima na redovitim okupljanjima i putem stručnih smjernica odobrenih od strane nadležnih tijela.

Stručne smjernice HDGO donose se prema strogim stručnim pravilima i specifičnim uvjetima ginekološke i opstetričke struke u RH, te se nakon odobrenja od strane nadležnih tijela objavljuju s posebnom napomenom.